第三版前言
自2006年《現代工業(yè)發(fā)酵調控學》第二版問世以來，又過了近10年，本書已經先后7次印刷。發(fā)酵科學理論和行業(yè)工程技術又有了新的提升與拓展，引進了許多新的概念和具體科研與生產經驗，極大豐富了有關微生物代謝調控、優(yōu)化發(fā)酵產物合成生產的知識。在大數據信息化新時代，海量數據與信息的積累、整合、精煉，開拓了發(fā)酵工業(yè)新的視野，開創(chuàng)了更為高效、綠色、節(jié)能的生物過程產品研究技術路線和調控思路。
第三版延續(xù)體現了多學科交叉的優(yōu)勢，在生物過程優(yōu)化與放大的問題上引入系統(tǒng)生物學的概念和內容，介紹生物技術產業(yè)化中需要解決的共性和關鍵技術問題。以基因工程、代謝工程手段優(yōu)化代謝調控網絡，利用13C同位素示蹤技術研究發(fā)現細胞微觀代謝流的定量研究。通過細胞生理特性與反應器流場特性相結合的手段，終實現工業(yè)規(guī)模發(fā)酵工藝的優(yōu)化及理性放大。
編者為了使本書跟上時代，適應廣大讀者的需要，通閱了新近大量的有關文獻、專著、學術會議紀要，收集整理一些精辟的有關發(fā)酵工程的新觀點與論述，以充實本教材，并附有被引用的文獻。
本書相比第二版，做了如下調整：對所有章節(jié)都進行了精簡；對第1章微生物生長與調節(jié)主要增添了有關菌絲結團的動力學，并且更詳細闡述了菌體的運輸機制及其過程動力學。第2章中的初級代謝，對其相關新近研究成果做了補充介紹。重點對第3、4、5章三章內容進行修訂與增補，并列舉了大量的2006～2014年的國內外相關文獻內容。第3章內容中更詳細介紹了細菌轉錄的分子基礎；在代謝工程的應用上補充了提升目標產物產率與得率的具體策略和重構全新產物的方法。第4章在基因工程應用方面增添了強化產物的分泌，并介紹了合成生物學的新研究進展，特別介紹了如何把合成生物學的理念應用于發(fā)酵工程研究中。第5章發(fā)酵過程控制與優(yōu)化方面增添了動物細胞培養(yǎng)方面的進展；混合過程中流變學的定量測定；計算流體動力學分析在生物反應器流場分布研究中的應用，尤其在過程參數對菌絲形態(tài)從而對產物合成的影響方面做了系統(tǒng)的介紹。
針對發(fā)酵過程采集獲得的海量數據，在第6章“發(fā)酵過程參數檢測與計算機監(jiān)控”中，重點就發(fā)酵過程建模和計算機控制方面提出了具體解決方案和應用實例。
第三版不僅可作為研究生或本科生的學位課程教材，還可以作為發(fā)酵行業(yè)技術人員與工程碩士學位工業(yè)發(fā)酵工藝技術培訓的教材。
盡管編者與出版社編輯對第三版作了多次的修改和校核，疏漏與不妥總是難免，歡迎有關專家與學者批評指正。

編者 于華東理工大學
2016年6月


版前言
本書是在華東理工大學(前華東化工學院)生化工程系的“發(fā)酵生理學”課程的基礎上，結合作者多年從事本科生的“發(fā)酵生理學”以及研究生的“發(fā)酵調控學”學位課程的教學心得和發(fā)酵調控學方面科研經驗而編寫的。在內容方面既兼顧系統(tǒng)的基礎理論知識，又盡可能介紹研究與工業(yè)生產應用方面的新進展。本書適合作為發(fā)酵調控學、生物工藝學、工業(yè)微生物、工業(yè)生化、發(fā)酵工程、微生物制藥與抗生素工藝學的專業(yè)教材，也可作為醫(yī)藥、輕工、農林與師范的專業(yè)參考書以及從事生物技術、生化工程、工業(yè)發(fā)酵方面的研究與生產人員的進修與參考資料。每章后都列有大量的參考文獻，供讀者進一步參閱。
微生物是地球上不可缺少的生物成員，它與動、植物及人類有著唇齒相依的關系，并為他們與環(huán)境的改造不斷做出重大貢獻。利用微生物釀造是人類在文字出現以前就已掌握的技術，直到今日，微生物工程已發(fā)展到各個領域的廣泛應用。由于微生物細胞相對簡單，它又是研究生命活動的基本材料。通過細胞與分子水平的研究，現已掌握了大量有關細胞生理生化與代謝調節(jié)的知識，且能運用這些知識來改造微生物，使之造福于人類。
微生物的生理代謝活動涉及由多種代謝途徑組成的網絡，其中有上千種酶，這些酶的活性在野生型菌株中受到嚴密的控制。為了適應環(huán)境，它們能及時調整自身的生理代謝機能，使之合理地利用養(yǎng)分，以求生存與發(fā)展。在自然界，微生物從不過量合成一些它所不需要的物質。因此，過量生產某些化合物對生產菌來說，是一種“病態(tài)”過程，其固有的調節(jié)機制隨時可能恢復到有利于其生長繁殖的方向，這也許就是生產菌種經多次傳代，其生產性能容易蛻變的原因之一。
如果人們掌握了微生物內在的調節(jié)規(guī)律，各種生理機能，代謝網絡的調控機制，便能操縱微生物，充分滿足生產菌種過量合成某些代謝產物的環(huán)境需求，讓它始終按人們需要的方向發(fā)展。
好的發(fā)酵工藝不僅要有生產性能優(yōu)良的菌株，還要有合適的環(huán)境條件，才能使其生產潛力充分表達出來。一般而言，能表達生產菌種的潛力的90%，便很不錯。通常，高產菌種對工藝控制的要求更高，對一些影響因素更敏感，因此，如果沒有發(fā)酵調控的基本知識，就很難保證生產的穩(wěn)定與發(fā)展。
基因工程技術的引進，使得菌種的改造更容易按人的意志轉移。因此，要得到一株高產，甚至能合成新產物的重組菌，已不是高不可攀。但要從實驗室研究進入生產開發(fā)階段，到產品問世卻非輕而易舉的事。重組菌的充分表達，高產菌株潛力的挖掘，需要相應的發(fā)酵工藝與設備條件的緊密配合才能做到。
盡管對微生物的一些主要代謝途徑與產物合成途徑已積累了相當多的知識，但對許多天然產物的合成調節(jié)機制仍是一知半解。近年來，生物工廠的上游與下游工段引進了不少新的生產方法與監(jiān)控策略，特別是設備的改進，發(fā)酵調控策略的更新，過程監(jiān)控方法的日益完善,使得這些公司得益不淺。
工業(yè)發(fā)酵過程是實現產物合成所必需的重要生產步驟。許多生物活性物質，如抗生素和基因工程菌產物能否順利表達獲得高產，關鍵在于發(fā)酵調控的正確與否。發(fā)酵過程的控制除了要詳細了解對象的動態(tài)生物特性，對與生產有關的代謝網絡作定量分析，還要有工程的概念與技巧，才能控制研究或生產的對象。本書從分子、細胞和工藝工程水平去研討微生物產物合成與調節(jié)的內在機制及外在環(huán)境條件的優(yōu)化和控制。
本書的特色是以工業(yè)發(fā)酵過程的調控為主線，將微生物的生理生化和分子生物學的知識運用于闡述微生物的代謝調節(jié)與發(fā)酵規(guī)律，并結合生化反應過程原理，解釋影響發(fā)酵過程的各種因素，如何進行數據分析，過程正常與否，怎樣實現優(yōu)化控制。介紹各類典型代謝產物的生產與調節(jié)和各種用于判斷發(fā)酵進程的參數，分析各參數與產物合成之間的關系，介紹計算機在發(fā)酵工程中的應用和定量生物工程研究與開發(fā)以及代謝調控的新進展，如代謝工程。本書注重理論聯系實際，學以致用，經典與現代相結合。
本書的內容共分為6章。第1章微生物生長與調節(jié)是研究微生物的個體細胞及整個菌群的生長現象及其調控規(guī)律，對內是研究生長、分化、營養(yǎng)、呼吸與運輸；對外是研究其受周圍環(huán)境的影響，作出相應的調節(jié)。通過細胞周期與生長效率的闡述，剖析了生長速率對細胞大小與胞內核酸含量的影響，以及各種環(huán)境因素對生物量得率的影響。第2章介紹微生物的基礎代謝，包括能量代謝的熱力學，分解與組成代謝�；罴毎�是一開放的、永不平衡的系統(tǒng)；生命的進程是不可逆的。應用熱力學來了解活細胞，通過引入“不平衡”或“不可逆”熱力學可以克服其中若干限制。分析一些遠離平衡的生化系統(tǒng)，包括進出物料流系統(tǒng)，由中樞與支路代謝途徑和運輸步驟組成的代謝網絡將有助于了解微生物的生長繁殖和代謝產物合成的規(guī)律。第3章是在前一章的基礎上論述微生物的代謝協(xié)調方式，了解通過哪些方式來控制酶活及酶的合成，并通過實例來闡明如何運用推理篩選與基因工程等手段打破或避開微生物的固有代謝調節(jié)機制，過量生產所需代謝產物。對近年來興起的代謝工程的一些基本概念，代謝流(物流、信息流)分析，代謝控制分析，對基因操縱目標的分析與代謝設計均作了詳細介紹。第4章，次級代謝產物的合成與調節(jié)著重研討抗生素的生物合成機制與調節(jié)對抗生素工業(yè)生產的指導意義；微生物的表達調控技術在提高生產性能上的應用。第5章以較大篇幅闡述發(fā)酵過程技術原理、動力學、影響產物合成的各種因素，論述如何實現發(fā)酵過程的優(yōu)化控制，并介紹基因工程產物的研究開發(fā)動向。第6章介紹表征發(fā)酵進程生理狀態(tài)的各種參數的監(jiān)測，各種參數間的相互關系及其與產物合成的關系，介紹用于控制的生物過程建模，發(fā)酵過程的估算技術與控制策略，用于發(fā)酵診斷和控制的數據分析。
本書綜合收集整理了國內外大多數學者與專家在代謝調控與發(fā)酵控制方面的觀點和經驗，材料內容較為新穎，可反映出發(fā)酵調控學的新水平，且理論與工業(yè)生產實踐密切結合。
本書的基礎理論部分引用的一些經典著作，主要有Rehm H J等主編的“Biotechnology”2nd ed.Vol��1“Biological Fundamentals”和Vol��3“Bioprocessing”;Stouthamer A H編的“Quantitative Aspects of Growth and Metabolisms of Microorganisms”；Betina V編的“Bioactive Secondary Metabolites of Microorganisms”；Fiechter A主編的“Adv�眎n Biochem�盓ng��/Biotechnol�盫ol��51”；Mandelstam J等編的“Biochemistry of Bacterial Growth”；Vining L C編的“Biochemistry and Genetic Regulation of Commercial Important Antibiotics”；Rose A H編的“Secondary Products of Metabolism”；李友榮，馬輝文編的《發(fā)酵生理學》；Fiechter A編的“Modern Biochemical Engineering”；Bu Lock J D等編的“Basic Biotechnology”；Stanbury P F等編的“Principles of Fermentation Technology”；俞俊棠，唐孝宣主編的《生物工藝學》，上冊；Yoshida T,Shioya S編的“Proceeding of the 7th International Conference on Computer Application in Biotechnology”。
本書的編撰獲得焦瑞身研究員的鼓勵和幫助，并且得到上海市研究生教育課程改革與教材建設委員會及本校的關心與資助，生物工程學院與生化工程系的領導對本書的申請和編寫給予支持和協(xié)助，化學工業(yè)出版社對本書的出版做了不懈的努力，趙玉清編輯對書稿作了精心的審閱修改，特此表示由衷的感謝。盡管我們對本書作了多次校對，但錯漏在所難免，歡迎專家與讀者批評指正。

編者 于華東理工大學
2001年8月


第二版前言
發(fā)酵調控學是生物工程中的重要研究方向，是進行過程優(yōu)化的基礎。只有充分了解與深入研究微生物的內部代謝調節(jié)規(guī)律，掌握微生物生理和代謝的協(xié)調，才能打破其固有的遺傳守恒，充分表達其潛在的遺傳型。世界上借助細胞培養(yǎng)的產品已占生物技術的40%以上，達數百億元的產值。要提高生產水平，無不涉及細胞代謝及其調控的研究。由此生產的抗生素、氨基酸、維生素等在整個醫(yī)藥產品中占很大比例。目前大量生物技術已從實驗室成果走向產業(yè)化，特別是基因工程藥物、疫苗、單克隆抗體等現代生物技術產品已進入商品化階段，成為國民經濟重要的支柱產業(yè)。
發(fā)酵實際上是各種生化反應的綜合過程，只要某一條件成為限制因素，就會對終生產產生影響。如何發(fā)現和控制這些限制因素就成為重要的研究課題。發(fā)酵過程控制除了要詳細了解對象的動態(tài)生物特性，對與生產有關的代謝網絡作定量分析，還要有工程學的概念與技巧，才能駕馭研究和生產的對象。發(fā)酵過程調控應與計算機在線傳感監(jiān)控手段相結合，才能實現過程優(yōu)化。
本書的特色是以工業(yè)發(fā)酵過程的調控為主線，運用微生物的生理生化和分子生物學的知識來闡述微生物的代謝調節(jié)與發(fā)酵規(guī)律，并應用工程化的概念去實現生物過程研究成果的產業(yè)化。整個教材內容貫穿怎樣才能充分表達菌種的生產潛力及如何運用發(fā)酵調控的理論和手段來分析和解決發(fā)酵研究及生產中遇到的實際問題。
本書旨在讓讀者系統(tǒng)了解與發(fā)酵有關的微生物生理生化、代謝網絡、產物合成與調控、代謝工程技術原理及微生物的代謝規(guī)律和發(fā)酵調控的基本知識；從分子、細胞和工藝工程水平去探討微生物產物合成與調節(jié)的內在機制及外在環(huán)境條件的優(yōu)化、控制；重點介紹典型代謝產物的生產與調節(jié)，從物料或能量流的變化去發(fā)現其中的代謝本質，判斷發(fā)酵進程的各種參數變化規(guī)律，分析各參數與產物合成之間的關系，并介紹了計算機在發(fā)酵工程中的應用及放大策略。
發(fā)酵調控學是我校生物化工及發(fā)酵工程兩個碩士點的學位課程，自開課十幾年來，曾采用《發(fā)酵生理學》及一些參考文獻作教材。通過新老教師的共同努力，已出版了相應的教材《現代工業(yè)發(fā)酵調控學》，并獲2002年第六屆石油和化學工業(yè)教材二等獎。教學方式也進行了摸索，取得了較好課堂效果，獲2002年度研究生課堂教學一等獎。
本書初版自2002年問世以來，一直受到有關讀者的歡迎與關注，多次印刷。在這幾年里發(fā)酵調控學的內涵又有了新的發(fā)展，如組合生物化學，代謝系統(tǒng)工程方法在發(fā)酵工程上的應用；生物信息，包括基因組學，代謝物組學，蛋白組學，相互作用組學等各種組學技術在工業(yè)微生物技術中的應用，運用多尺度（水平）及系統(tǒng)生物學的理論來全局性地優(yōu)化微生物發(fā)酵過程。為了跟上現代發(fā)酵技術的發(fā)展步伐，第二版經多次修改，刪除了一些過時的內容，補充了國內外有關文獻的新內容及科研生產方面的新進展和本�？蒲械男鲁晒�，并被教育部學位管理與研究生教育司推薦為研究生教學用書。書中的重點概念均用黑體標注，并在每一章的后面列出相應的參考文獻和復習思考題。
盡管編者與出版社編輯對再版作了很大的努力，以盡量滿足有關讀者的需求，但難免有錯誤與遺漏之處，歡迎有關專家與讀者批評指正。

編者 于華東理工大學
2006年5月