本書(shū)主要介紹與碳-碳鍵形成有關(guān)的縮合反應(yīng)。包括α-羥烷基化反應(yīng)、α-鹵烷基反應(yīng)、α-氨烷基化反應(yīng)、α-羰烷基化反應(yīng)、β-羥烷基化反應(yīng)、β-羰烷基化反應(yīng)、亞甲基化反應(yīng)、α,β-環(huán)氧烷基化反應(yīng)以及環(huán)加成反應(yīng)等,并從反應(yīng)機(jī)理、影響因素、適用范圍等進(jìn)行了詳細(xì)介紹。
1、本書(shū)盡量收集一些新的反應(yīng),并從反應(yīng)機(jī)理上加以解釋,以反映現(xiàn)代有機(jī)合成的特點(diǎn)。
2、按照有機(jī)化合物的類型編排,對(duì)每類化合物的重要縮合反應(yīng)進(jìn)行介紹,并對(duì)反應(yīng)的特點(diǎn)、適用范圍進(jìn)行了適當(dāng)總結(jié),盡量選用一些藥物或藥物中間體用作具體的反應(yīng)實(shí)例。
3、所選用的合成方法,真實(shí)可靠、可操作性強(qiáng)。
凡兩個(gè)或多個(gè)有機(jī)化合物分子通過(guò)反應(yīng)以共價(jià)鍵結(jié)合釋出小分子而形成一個(gè)新的較大分子的反應(yīng);或同一個(gè)分子發(fā)生分子內(nèi)的反應(yīng)形成新分子的反應(yīng)都可稱為縮合反應(yīng) (Condensation Reaction)。釋出的簡(jiǎn)單分子可以是水、醇、鹵化氫、氨、胺等。也有些是加成縮合,不脫去任何小分子。有時(shí)有機(jī)物分子通過(guò)加成形成較大分子的反應(yīng)也稱為縮合反應(yīng),例如Diels-Alder反應(yīng)等。
按照上述定義,酸和醇反應(yīng)脫去一分子水形成酯類化合物;羧酸衍生物如酰氯和胺縮合,脫去一分子氯化氫,生成酰胺類化合物;醛、酮的縮合,脫去一分子水,形成α,β-不飽和羰基化合物;酯縮合生成β-羧酸酯,兩分子醇脫水生成醚等等,都屬于縮合反應(yīng)。當(dāng)然,分子內(nèi)具有兩個(gè)處于適當(dāng)位置的基團(tuán),彼此反應(yīng),失去小分子化合物,形成環(huán)狀化合物,也屬于縮合反應(yīng)。甚至許多取代反應(yīng),如脂肪族鹵素化合物的親核取代、芳香族化合物芳環(huán)上的親電取代等也屬于縮合反應(yīng)。許多偶合反應(yīng)也失去了一些小分子化合物,也屬于縮合反應(yīng)。由此可見(jiàn),縮合反應(yīng)的類型很多,可以通過(guò)取代、加成、消除等反應(yīng)途徑來(lái)完成。從形成化學(xué)鍵的角度來(lái)看,通過(guò)縮合反應(yīng)可形成碳-碳、碳雜鍵,如碳-氧鍵、碳-氮鍵、碳-磷鍵、碳-硫鍵、碳-硅鍵等,本書(shū)主要討論一些常見(jiàn)的與碳-碳鍵形成有關(guān)的縮合反應(yīng)。
多數(shù)縮合反應(yīng)是在縮合劑的催化作用下進(jìn)行的,常用的縮合劑是堿、醇鈉、機(jī)酸等。
縮合反應(yīng)是形成分子骨架的重要反應(yīng)類型之一,既可生成開(kāi)鏈的化合物,也可以生成環(huán)狀的化合物,廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、香料等領(lǐng)域中。
本書(shū)有如下特點(diǎn):
1.全書(shū)分為八章,主要介紹與碳-碳鍵的形成有關(guān)的縮合反應(yīng)。包括α-羥烷基化反應(yīng)、α-鹵烷基反應(yīng)、α-氨烷基化反應(yīng)、α-羰烷基化反應(yīng)、β-羥烷基化反應(yīng)、β-羰烷基化反應(yīng)、亞甲基化反應(yīng)、α,β-環(huán)氧烷基化反應(yīng)以及環(huán)加成反應(yīng)等。α-鹵烷基反應(yīng) (Blanc反應(yīng))已在《鹵化反應(yīng)原理》一書(shū)第四章第二節(jié)詳細(xì)介紹。
2.所選擇的縮合反應(yīng)類型,大都是一些經(jīng)典的反應(yīng),同時(shí)不乏近年來(lái)新發(fā)展起來(lái)的新反應(yīng)。對(duì)于每一類縮合反應(yīng),從反應(yīng)機(jī)理、影響因素、適用范圍等進(jìn)行比較詳細(xì)的介紹,并且盡量采用藥物及其中間體的合成方法作為應(yīng)用實(shí)例。
3.所選用的合成實(shí)例,真實(shí)可靠、可操作性強(qiáng)。以我們近五十年的有機(jī)合成的實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn),對(duì)所選化合物進(jìn)行了仔細(xì)篩選。適當(dāng)選擇了一些國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究成果。
本書(shū)由孫昌俊、王秀菊主編。孫琪、馬嵐、孫風(fēng)云、孫中云、孫雪峰、張廷峰、張紀(jì)明、辛炳煒、連軍、周峰巖、房士敏、趙曉東、曹曉冉、隋潔等人參加了部分內(nèi)容的編寫(xiě)和資料收集、整理工作。
編寫(xiě)過(guò)程中,得到山東大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院陳再成教授、趙寶祥教授及化學(xué)工業(yè)出版社有關(guān)同志的大力支持,在此一并表示感謝。
本書(shū)實(shí)用性強(qiáng),適合于從事化學(xué)、應(yīng)化、生化、醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、顏料、日用化工、助劑、試劑等行業(yè)的生產(chǎn)、科研、教學(xué)、實(shí)驗(yàn)室工作者以及大專院校師生使用。
書(shū)中不妥之處,懇請(qǐng)讀者批評(píng)指正。
孫昌俊
2017.4于濟(jì)南
孫昌俊,山東大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院,濟(jì)南圣魯金藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司 化學(xué)部主任,教授, 1970年畢業(yè)于山東大學(xué)化學(xué)系,并于同年留校任教;謴(fù)研究生招生制度后于1982年獲理學(xué)碩士學(xué)位。
一直從事有機(jī)化學(xué)的教學(xué)與科研工作,積累了大量科技資料,尤其在有機(jī)合成、藥物設(shè)計(jì)、藥物合成、糖化學(xué)、核苷化學(xué)、生物有機(jī)、雜環(huán)化學(xué)、藥物反應(yīng)等方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。
在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物發(fā)表各種研究論文近200篇,出版了《生物有機(jī)化學(xué)專論》(山東科技出版社)、《有機(jī)化學(xué)》(山東大學(xué)出版社)、《精編有機(jī)化學(xué)教程》(山東大學(xué)出版社,國(guó)家十一、五規(guī)劃重點(diǎn)教材)、《藥物合成反應(yīng)---理論與實(shí)踐》(2007,化學(xué)工業(yè)出版社) 等多部著作。
目前在濟(jì)南圣魯金藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司任化學(xué)部主任,領(lǐng)導(dǎo)數(shù)十人專職從事有機(jī)合成工作。
第一章α-羥烷基化反應(yīng)1
第一節(jié)羰基α位碳原子上的羥烷基化反應(yīng)(羥醛縮合反應(yīng))1
一、自身縮合1
二、交叉縮合5
三、分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)11
四、Robinson環(huán)化反應(yīng)16
五、定向羥醛縮合21
六、類羥醛縮合反應(yīng)28
七、不對(duì)稱羥醛縮合反應(yīng)30
第二節(jié)芳醛的α-羥烷基化反應(yīng) (安息香縮合反應(yīng))33
第三節(jié)有機(jī)金屬化合物的α-羥烷基反應(yīng)38
一、有機(jī)鋅試劑與羰基化合物的反應(yīng)(Reformatsky反應(yīng))38
二、由Grignard試劑或烴基鋰等制備醇類化合物49
第二章α-氨烷基化反應(yīng)59
第一節(jié)Mannich反應(yīng)59
第二節(jié)Pictet-Spengler異喹啉合成法71
第三節(jié)Strecker反應(yīng)73
第四節(jié)Petasis反應(yīng)82
第三章α-碳的羰基化反應(yīng)89
第一節(jié)Claisen酯縮合反應(yīng)89
一、酯-酯縮合90
二、酯-酮縮合104
三、酯-腈縮合107
第二節(jié)碳負(fù)離子;婶驶衔109
第四章β-羥烷基化反應(yīng)119
第一節(jié)芳烴的β-羥烷基化反應(yīng)(Friedel-Crafts反應(yīng))120
第二節(jié)活潑亞甲基化合物的β-羥烷基化反應(yīng)123
第三節(jié)有機(jī)金屬化合物的β-羥烷基化反應(yīng)126
第五章β-羰烷基化反應(yīng)131
第一節(jié)Michael加成反應(yīng)131
第二節(jié)有機(jī)金屬化合物與α,β-不飽和羰基化合物反應(yīng)139
一、Grignard試劑與α,β-不飽和羰基化合物反應(yīng)140
二、有機(jī)銅類化合物與α,β-不飽和羰基化合物反應(yīng)143
三、烴基硼烷與α,β-不飽和羰基化合物反應(yīng)147
四、有機(jī)鋅試劑和α,β-不飽和羰基化合物的不對(duì)稱共軛加成149
五、芳基金屬試劑和α,β-不飽和羰基化合物的不對(duì)稱共軛加成149
第六章亞甲基化反應(yīng)151
第一節(jié)羰基的亞甲基化反應(yīng)151
一、Wittig反應(yīng)151
二、Tebbe試劑在烯烴化合物合成中的應(yīng)用163
三、鋅試劑、鉻試劑與羰基化合物反應(yīng)合成亞甲基化合物168
第二節(jié)羰基α位的亞甲基化170
一、Knoevenagel反應(yīng)170
二、Stobbe反應(yīng)177
三、Perkin反應(yīng)181
四、Erlenmeyer-Pl chl反應(yīng)186
第三節(jié)有機(jī)金屬化合物的亞甲基化反應(yīng)189
一、苯硫甲基鋰與羰基化合物的反應(yīng)189
二、Julia烯烴合成法 190
三、Peterson反應(yīng)(硅烷基鋰與羰基化合物的縮合反應(yīng))195
第七章α,β-環(huán)氧烷基化反應(yīng)(Darzens縮合反應(yīng))200
第八章環(huán)加成反應(yīng)207
第一節(jié)Diels-Alder反應(yīng)207
一、Diels-Alder反應(yīng)機(jī)理208
二、Diels-Alder反應(yīng)的立體化學(xué)特點(diǎn)216
三、不對(duì)稱Diels-Alder反應(yīng)221
四、逆向Diels-Alder反應(yīng)227
五、反電子需求的Diels-Alder反應(yīng)232
第二節(jié)1,3-偶極離子的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)233
一、含雜原子的1,3-偶極體的環(huán)加成反應(yīng)234
二、全碳原子1,3-偶極體的環(huán)加成反應(yīng)240
第三節(jié)[2+2]環(huán)加成反應(yīng)245
參考文獻(xiàn)251
化合物名稱索引252
醛、酮的羰基、羧酸酯基等α-碳上的氫,由于受到吸電子基團(tuán)的影響而具有酸性,在堿的作用下容易失去質(zhì)子而生成碳負(fù)離子或烯醇負(fù)離子,并進(jìn)而作為親核試劑與酯基、酰氯等反應(yīng),從而使得α-碳上引入酰基,實(shí)現(xiàn)α-碳的羰基化反應(yīng)。這類反應(yīng)主要有Claisen酯縮合反應(yīng)以及α-碳負(fù)碳離子與酰氯反應(yīng)生成羰基化合物,在有機(jī)合成、藥物合成中應(yīng)用廣泛。
第一節(jié) Claisen酯縮合反應(yīng)
含有α-氫的羧酸酯在堿性(如醇鈉)條件下縮合生成β-酮酸酯的反應(yīng)稱為Claisen酯縮合反應(yīng),又稱為酯縮合反應(yīng),該類反應(yīng)是由Claisen R L 于1887年首先報(bào)道的。
反應(yīng)機(jī)理如下:
由此可見(jiàn),Claisen酯縮合反應(yīng)是碳負(fù)離子進(jìn)行的酯羰基上的親核加成,而后失去醇生成β-酮酸酯。
上述反應(yīng)是可逆的,普通的酯是很弱的酸(如乙酸乙酯,pKa24),醇鈉的堿性也不夠強(qiáng),從而形成碳負(fù)離子較困難,反應(yīng)明顯偏向左方。這種反應(yīng)之所以能進(jìn)行的比較完全,是由于初始加成物消除烷氧基負(fù)離子生成β-酮酸酯。β-酮酸酯亞甲基上的氫原子更活潑,是一種比較強(qiáng)的酸,很容易和醇鈉生成烯醇鹽,同時(shí)不斷蒸出反應(yīng)中生成的酸性更弱的乙醇,最后經(jīng)酸中和生成β-酮酸酯。反應(yīng)是可逆的,為了使反應(yīng)向右移動(dòng),宜使用強(qiáng)堿催化劑以利于碳負(fù)離子的形成和平衡向產(chǎn)物的方向移動(dòng)。
Claisen縮合反應(yīng)常用的堿是醇鈉、氨基鈉、氫化鈉、三苯甲基鈉等。一些位阻大的酯,也可以用Grignard試劑作為堿來(lái)使用。例如:
根據(jù)反應(yīng)底物的不同,Claisen縮合反應(yīng)大致可以分為如下幾種類型:酯-酯縮合、酯-酮縮合和酯-腈縮合。二元羧酸酯發(fā)生分子內(nèi)的酯縮合反應(yīng)生成環(huán)狀化合物,稱為Dieckmann反應(yīng)。
一、酯-酯縮合
酯-酯縮合有三種情況:同酯縮合、異酯縮合和二元酸酯的分子內(nèi)縮合。
1、同酯縮合 系指酯的自身縮合,如乙酸乙酯自身縮合生成乙酰乙酸乙酯。參加縮合的酯必須具有α-H。同酯縮合的產(chǎn)物一般比較簡(jiǎn)單,收率也較高。例如化合物(1)的合成:
該反應(yīng)的經(jīng)典例子是由乙酸乙酯合成乙酰乙酸乙酯。乙酰乙酸乙酯在有機(jī)合成中具有非常重要的用途,其α-碳上可以發(fā)生烷基化、酰基化等反應(yīng),而后經(jīng)酸式斷裂、酮式斷裂等可以合成多種具有不同用途的化合物。
如果酯的α-碳上只有一個(gè)氫原子,由于酸性太弱,用乙醇鈉難以形成負(fù)離子,需要用較強(qiáng)的堿才能把酯變?yōu)樨?fù)離子。如異丁酸乙酯在三苯甲基鈉作用下,可以進(jìn)行縮合,而在乙醇鈉作用下則不能發(fā)生反應(yīng):
兩分子丁二酸酯縮合可以生成環(huán)狀化合物2,5-二氧代-1,4-環(huán)己二酸二乙酯,其為鎮(zhèn)痛藥鹽酸伊那朵林(Enadoline hydrochloride)的中間體。
1,4-環(huán)己二酮 (1,4-Cyclohexanedione),C6H8O2,112.13淡黃色至白色結(jié)晶。mp 77~79℃。