《藥物合成反應(yīng)》（第二版）著重突出應(yīng)用的目的，用較多篇幅詳細(xì)介紹了藥物中間體合成的基本原理，包括親電、親核、自由基反應(yīng)機理。按機理類型對與藥物中間體及藥物合成反應(yīng)密切相關(guān)的單元反應(yīng)進(jìn)行分別介紹。對與藥物中間體密切相關(guān)的一些典型的單元反應(yīng)，如還原反應(yīng)、氧化反應(yīng)、重排反應(yīng)、重氮化反應(yīng)等進(jìn)行分章介紹。*后簡單介紹合成設(shè)計原理，并對典型的單元反應(yīng)基本都附有實際產(chǎn)品的合成開發(fā)、生產(chǎn)案例，使用手機掃一掃二維碼即可閱讀，有利于學(xué)生的自主學(xué)習(xí)和個性化學(xué)習(xí)。在附錄中附有官能團(tuán)轉(zhuǎn)化圖，便于查閱和應(yīng)用。另外，教材每一章都設(shè)有本章重點和習(xí)題�！端幬锖铣煞磻�(yīng)》（第二版）適用于高等學(xué)校尤其是應(yīng)用型本科高校制藥工程、藥學(xué)、生物制藥等專業(yè)的教學(xué)用書，也可供精細(xì)化學(xué)品尤其是藥物中間體的科研人員和生產(chǎn)技術(shù)人員等參考。
前言基于應(yīng)用型高等教學(xué)的發(fā)展和需要，編者于2010年編著出版了《藥物合成反應(yīng)》，至今已有6年多。在此期間相關(guān)領(lǐng)域取得了不少進(jìn)展。同時，隨著教學(xué)科技的發(fā)展，一些教學(xué)手段也發(fā)生了變化。另外，在教學(xué)過程中也發(fā)現(xiàn)了教材的一些問題。因此，有必要對第一版進(jìn)行一些修訂。 第二版仍保留第一版的特色，在教材內(nèi)容的組織方面力求做到符合教學(xué)規(guī)律和認(rèn)知特點，在突出主要概念的同時，更加貼近實用，增強了學(xué)生對所學(xué)知識的系統(tǒng)性、規(guī)律性的認(rèn)識，即以藥物合成的反應(yīng)機理為核心，介紹常用藥物合成單元反應(yīng)機理、反應(yīng)影響因素、副反應(yīng)發(fā)生及控制和應(yīng)用等。為開拓學(xué)生的視野、激發(fā)學(xué)習(xí)興趣，使同學(xué)們能更好地提高分析問題和解決問題的能力，以達(dá)到高等學(xué)校應(yīng)用型人才的培養(yǎng)要求，教材以較大篇幅對各種反應(yīng)案例進(jìn)行了分析討論。與第一版相比，第二版在下述幾方面進(jìn)行了修訂：（1）改進(jìn)了部分內(nèi)容的敘述方式，修訂了第一版中的一些錯誤，刪除了一些不大常用的內(nèi)容，如軟硬酸理論及其在藥物合成反應(yīng)理論中的應(yīng)用等。（2）根據(jù)教學(xué)的經(jīng)驗，同時由于部分學(xué)生考研需要，對習(xí)題中的分析提高題進(jìn)行了較大修訂，增加了一些理論性較強的題目，便于同學(xué)們能更好學(xué)習(xí)、掌握反應(yīng)機理及其應(yīng)用，提高其分析問題、解決問題的能力。（3）根據(jù)近幾年相關(guān)發(fā)展，在教材中增加了空氣氧化等部分內(nèi)容；并充分利用現(xiàn)代互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)，將案例詳解及有關(guān)領(lǐng)域最新進(jìn)展等內(nèi)容進(jìn)行了豐富，并放到化學(xué)工業(yè)出版社的網(wǎng)上，有助于同學(xué)們拓展視野，提高其分析問題、解決問題的能力。本教材可按48~64學(xué)時安排教學(xué)，根據(jù)教學(xué)需要可增刪有些內(nèi)容。本教材適用于作為應(yīng)用型院校制藥工程專業(yè)學(xué)生及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員的教材和參考書。在本教材的修訂過程中，唐劍波參與了部分工作，泰安醫(yī)學(xué)院的林曉輝老師提出了很多寶貴的修改意見，在此表示真誠的感謝。由于編者水平有限，教材中肯定存在各種不足之處，敬請不吝指教，以便下次改進(jìn)，謝謝。編者2016年12月第一版前言藥物是人類防病、治病、保護(hù)健康必不可少的重要物質(zhì)，也是一種特殊商品。凡具有預(yù)防、治療、緩解、診斷疾病以及調(diào)節(jié)機體功能的化學(xué)物質(zhì)均稱為化學(xué)藥物。按照來源，化學(xué)藥物可分為天然藥物和合成藥物兩大類。合成藥物是指采用化學(xué)合成手段，按全合成、半合成或者消旋體拆分等方法研制和生產(chǎn)的有機藥物。而藥物中間體一般是指那些專門用來生產(chǎn)有機藥物的關(guān)鍵原料，如用來生產(chǎn)頭孢菌素的關(guān)鍵中間體7-APA(6-氨基青霉烷酸)、7-ACA(7-氨基頭孢烷酸)、7-ADCA(7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸)，各種頭孢菌素側(cè)鏈，以及用于喹諾酮類藥品生產(chǎn)的哌嗪及其衍生物等，而不包括那些用于藥物生產(chǎn)的基本化工原料，如乙醇、硫酸等。藥物中間體與一般有機中間體的基本合成原理是一致的，但藥物中間體由于其對合成要求的特殊性，其合成理論也有側(cè)重點。藥物合成反應(yīng)包括了藥物中間體和化學(xué)藥物合成的有關(guān)原理。本教材主要面向應(yīng)用型本科制藥工程專業(yè)的學(xué)生，著重突出應(yīng)用的目的。希望通過本課程的學(xué)習(xí)，同學(xué)們可以較快地適應(yīng)企業(yè)相關(guān)崗位，如產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)員等崗位的要求。為此，根據(jù)多年的教學(xué)經(jīng)驗，本教材按下述思路進(jìn)行了教學(xué)內(nèi)容的設(shè)計與編寫:1.用較多篇幅來詳細(xì)介紹、分析藥物中間體合成的基本原理，包括親電、親核、自由基反應(yīng)機理。這是進(jìn)一步學(xué)習(xí)合成的基礎(chǔ)，是關(guān)聯(lián)所有內(nèi)容的主線。2.按機理類型對與藥物合成反應(yīng)密切相關(guān)的一些相似的單元反應(yīng)進(jìn)行分別介紹。如飽和碳原子上的一系列親核取代反應(yīng)，羥基化、烷氧基化、氨解、鹵化等，介紹它們的共同點與各自的特點；在介紹過程中結(jié)合實際的中間體，特別是藥物中間體與機理結(jié)合，對進(jìn)攻試劑、副反應(yīng)、工藝條件等進(jìn)行分析，以使同學(xué)們在學(xué)習(xí)過程中對這些反應(yīng)的應(yīng)用過程中的一些問題引起足夠的重視；將同一機理的單元反應(yīng)放到一起，便于同學(xué)們舉一反三，更好地進(jìn)行學(xué)習(xí)。3.對與藥物合成反應(yīng)密切相關(guān)的一些典型的單元反應(yīng)，如還原反應(yīng)、氧化反應(yīng)、重排反應(yīng)、重氮化反應(yīng)等進(jìn)行分章介紹。這些反應(yīng)具有各自的特點，不能簡單地根據(jù)機理進(jìn)行分類。4.最后簡單介紹合成設(shè)計原理，便于同學(xué)們綜合應(yīng)用合成基本原理來設(shè)計藥物中間體及化學(xué)藥物的合成工藝路線。5.附錄中附有官能團(tuán)轉(zhuǎn)化圖，便于查閱和應(yīng)用。6.對每一典型的單元反應(yīng)基本都附有實際產(chǎn)品的合成開發(fā)、生產(chǎn)案例。這些案例大部分來自于編者實際的科研生產(chǎn)經(jīng)驗和總結(jié)，也有一部分是來自于文獻(xiàn)。其中介紹實際生產(chǎn)工藝開發(fā)過程中需要注意的各種問題，包括安全、環(huán)保、設(shè)備、加料順序、熱力學(xué)和動力學(xué)原理的應(yīng)用、中控分析、原料配套、相關(guān)經(jīng)濟(jì)分析等。希望經(jīng)過這些案例的學(xué)習(xí)，同學(xué)們能很快適應(yīng)企業(yè)的相關(guān)崗位。7.為促進(jìn)同學(xué)們更好地學(xué)習(xí)，教材在每一章后都附有習(xí)題。習(xí)題主要分三部分內(nèi)容：一是基本概念與基礎(chǔ)知識，主要是掌握有關(guān)反應(yīng)的機理、常用進(jìn)攻試劑、常見副反應(yīng)的產(chǎn)生原理等；二是原理的簡單應(yīng)用分析，即給出簡單的工藝進(jìn)行分析，或完成有關(guān)反應(yīng)式等；三是綜合題，綜合各方面知識，但以本章知識為重點，分析或設(shè)計藥物中間體的合成工藝，要從原理、安全、環(huán)保、設(shè)備、成本等各方面進(jìn)行綜合評估，要求同學(xué)們自己查閱相關(guān)資料，以小組形式完成報告或進(jìn)行答辯；并可進(jìn)一步要求同學(xué)們根據(jù)情況選擇一些典型藥物中間體進(jìn)行文獻(xiàn)查閱，綜合應(yīng)用合成知識進(jìn)行分析、總結(jié)，并設(shè)計實驗，有條件地進(jìn)行實驗驗證，以更好地適應(yīng)應(yīng)用性的要求。書中標(biāo)有星號*的章節(jié)為選修內(nèi)容。要學(xué)好本課程，在學(xué)習(xí)過程中要做到：1.掌握機理的分析方法和親電、親核、自由基等反應(yīng)的基本原理和特點，機理是學(xué)好單元反應(yīng)的基礎(chǔ)；2.掌握常見單元反應(yīng)進(jìn)攻試劑的特點、性質(zhì)，以及常見催化劑的特點、性質(zhì)，這對于熟練應(yīng)用相關(guān)原理進(jìn)行工藝設(shè)計非常重要；3.學(xué)會用機理對一個反應(yīng)可能發(fā)生的副反應(yīng)及應(yīng)當(dāng)采用的工藝條件進(jìn)行初步分析，這對提高產(chǎn)品開發(fā)及工藝設(shè)計能力非常有用；4.綜合應(yīng)用各方面知識對中間體合成工藝進(jìn)行實際應(yīng)用可能的比較，以提高綜合能力，完成綜合題是同學(xué)們提高能力的非常關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。本教材除適用于應(yīng)用型本科制藥工程專業(yè)的教材，還可供有機中間體特別是藥物中間體生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品開發(fā)人員、技術(shù)人員等參考。本書是編者多年教學(xué)和科研的總結(jié)。張勝建任主編，駱成才、雷引林參與了全書的編寫與修改，張洪、張煥參與了部分內(nèi)容的編寫工作，在此表示感謝。由于水平有限，且比較匆忙，本書肯定還有許多不妥之處，請批評指正。編者2010年2月
張勝建，浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，教授，主要從事精細(xì)有機中間體及藥物、農(nóng)藥的工藝開發(fā)、技術(shù)改進(jìn)及綠色化改造。2013年寧波市第三屆師德先進(jìn)個人。近幾年有烷氧胺系列產(chǎn)品、丙酮氨氧化綠色氧化制備丙酮肟等產(chǎn)品投入生產(chǎn)，創(chuàng)造了良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益；浙江省自然科學(xué)基金（酮類氨氧化-氧化偶聯(lián)反應(yīng)合成多硝基化合物催化機理研究），寧波市產(chǎn)業(yè)技術(shù)創(chuàng)新及成果產(chǎn)業(yè)化重點項目（高選擇性氨催化氧化制羥胺及烷氧基胺鹽酸鹽系列產(chǎn)品清潔生產(chǎn)工藝的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化），重大橫向項目（綠色氧化技術(shù)開發(fā)）等
第1章藥物有機單元合成反應(yīng)理論1
1.1藥物有機單元合成反應(yīng)概論1
1.1.1基本概念2
1.1.2藥物合成反應(yīng)機理的基本類型6
1.1.3進(jìn)攻試劑的分類9
1.1.4影響反應(yīng)機理的主要因素10
1.1.5活性中間體13
1.2親核取代反應(yīng)20
1.2.1親核取代反應(yīng)機理20
1.2.2鄰基參與作用23
1.2.3影響親核取代反應(yīng)速率的因素23
1.3脂肪族親電取代反應(yīng)29
1.3.1親電反應(yīng)機理29
1.3.2氫作離去基團(tuán)的反應(yīng)30
1.3.3碳作離去基團(tuán)的反應(yīng)31
1.3.4在氮上親電取代的反應(yīng)31
1.4芳香族親電取代反應(yīng)32
1.4.1苯的一元親電取代反應(yīng)32
1.4.2苯的二元親電取代反應(yīng)34
1.4.3苯的多元親電取代反應(yīng)36
1.4.4稠環(huán)化合物的親電取代反應(yīng)36
1.4.5其他類型的親電取代反應(yīng)38
*1.5芳香族親核取代反應(yīng)38
1.5.1芳香族親核取代反應(yīng)機理39
1.5.2對氫的親核取代反應(yīng)40
1.5.3對非氫的親核置換反應(yīng)40
1.6自由基反應(yīng)41
1.6.1自由基的形成與反應(yīng)分類41
1.6.2藥物合成中常見的自由基反應(yīng)44
習(xí)題46
第2章飽和碳原子上的親核取代反應(yīng)48
2.1羥基化反應(yīng)及烷氧基化反應(yīng)49
2.1.1羥基化反應(yīng)49
2.1.2醚化反應(yīng)(烷氧基化反應(yīng))51
2.2氨解反應(yīng)53
2.2.1鹵烷氨解53
2.2.2醇類、醚類和環(huán)氧烷類的氨解55
2.3其他親核反應(yīng)57
2.3.1酯化反應(yīng)57
2.3.2鹵化反應(yīng)58
*2.3.3其他形成CN鍵的反應(yīng)60
*2.3.4CC鍵的形成反應(yīng)61
習(xí)題63
第3章芳環(huán)親電取代反應(yīng)66
3.1硝化與亞硝化反應(yīng)66
3.1.1硝化反應(yīng)67
3.1.2亞硝化反應(yīng)76
3.2磺化反應(yīng)78
3.2.1底物及磺化劑78
3.2.2反應(yīng)機理及影響因素78
3.2.3應(yīng)用實例81
3.3芳環(huán)上的親電取代鹵化反應(yīng)82
3.3.1底物與進(jìn)攻試劑82
3.3.2反應(yīng)機理與反應(yīng)影響因素82
3.3.3實例分析86
習(xí)題87
第4章鹵化反應(yīng)89
4.1芳烴的側(cè)鏈(脂肪烴)自由基取代鹵化89
4.1.1底物與進(jìn)攻試劑89
4.1.2反應(yīng)機理與影響因素89
4.1.3實例分析90
4.2不飽和烴的鹵加成反應(yīng)91
4.2.1不飽和烴和鹵素的加成反應(yīng)91
4.2.2不飽和烴和次鹵酸(酯)、N-鹵代酰胺的反應(yīng)93
4.2.3不飽和烴和鹵化氫的反應(yīng)94
4.3羰基化合物的鹵取代反應(yīng)96
4.3.1底物與進(jìn)攻試劑96
4.3.2反應(yīng)機理與影響因素96
4.3.3實例分析97
4.4羧酸的鹵置換反應(yīng)98
4.4.1酰鹵的制備98
4.4.2脫羧鹵置換反應(yīng)99
4.5其他鹵化反應(yīng)100
4.5.1酚的鹵置換反應(yīng)100
4.5.2氯甲基化反應(yīng)101
4.5.3其他鹵置換反應(yīng)102
習(xí)題102
*第5章重排反應(yīng)105
5.1親核重排105
5.1.1Wagner-Meerwein重排105
5.1.2Pinacol重排107
5.1.3Beckmann重排109
5.1.4Baeyer-Villiger氧化重排110
5.1.5苯偶酰重排110
5.2親核氮重排111
5.2.1Hofmann重排111
5.2.2Curtius重排112
5.2.3Schmidt重排113
5.2.4Wolff重排114
5.3親電重排115
5.3.1Stevens重排116
5.3.2Sommelet-Hauser重排116
5.3.3Fries重排117
5.3.4Favorsky重排118
5.4鍵遷移重排119
5.4.1Claisen重排119
5.4.2Cope重排121
習(xí)題122
*第6章消除反應(yīng)125
6.1-消除反應(yīng)126
6.1.1反應(yīng)機理126
6.1.2消除反應(yīng)的擇向130
6.1.3消除反應(yīng)的立體化學(xué)131
6.1.4消除反應(yīng)的影響因素134
6.1.5實例分析137
6.2-消除反應(yīng)和-消除反應(yīng)138
6.2.1-消除反應(yīng)138
6.2.2-消除反應(yīng)139
6.2.3實例分析139
6.3熱消除反應(yīng)140
6.3.1酯的熱消除140
6.3.2季銨堿的熱消除142
6.3.3叔胺氧化物的熱消除142
6.3.4Mannich堿的熱消除143
6.4脫羧反應(yīng)144
6.5其他基團(tuán)的消除145
6.5.1-鹵代醚的消除145
6.5.2酰胺和醛肟脫水生成腈145
習(xí)題146
第7章烷基化反應(yīng)149
7.1C-烷基化反應(yīng)149
7.1.1底物與進(jìn)攻試劑149
7.1.2反應(yīng)機理與影響因素150
7.1.3實例分析154
7.2N-烷基化反應(yīng)155
7.2.1底物與進(jìn)攻試劑155
7.2.2反應(yīng)機理與影響因素155
7.2.3實例分析156
習(xí)題157
第8章酰化反應(yīng)159
8.1N-�；磻�(yīng)159
8.1.1底物與進(jìn)攻試劑159
8.1.2反應(yīng)機理與影響因素159
8.1.3實例分析163
8.2C-酰化反應(yīng)164
8.2.1底物與進(jìn)攻試劑164
8.2.2反應(yīng)機理和影響因素164
8.2.3實例分析168
8.3O-�；磻�(yīng)(酯化反應(yīng))169
8.3.1羧酸法169
8.3.2羧酸酐法172
8.3.3酰氯法174
8.3.4酯交換法175
8.3.5其他酰化劑177
習(xí)題179
第9章還原反應(yīng)182
9.1化學(xué)還原反應(yīng)182
9.1.1金屬還原劑182
9.1.2含硫化合物還原劑187
9.1.3金屬氫化物還原劑190
9.1.4硼烷還原劑193
9.1.5肼還原劑193
9.1.6烷氧基鋁還原劑194
9.1.7電解還原法195
9.2催化氫化195
9.2.1非均相催化氫化195
9.2.2均相催化氫化198
9.2.3催化轉(zhuǎn)移氫化199
9.2.4氫解200
習(xí)題200
第10章氧化反應(yīng)205
10.1氧及臭氧氧化206
10.1.1氧氣（空氣）206
10.1.2臭氧207
10.2過氧化物氧化劑208
10.2.1過氧化氫208
10.2.2有機過氧酸210
10.2.3有機過氧酸酯211
10.2.4烴基過氧化物211
10.3金屬無機化合物氧化劑211
10.3.1錳化合物211
10.3.2鉻化合物213
10.3.3其他金屬氧化劑215
10.4非金屬氧化劑217
10.4.1硝酸217
10.4.2含鹵氧化劑218
10.4.3過二硫酸鹽和過一硫酸219
10.5其他有機氧化劑219
10.5.1亞硝酸酯219
10.5.2醌類219
10.5.3二甲基亞砜220
習(xí)題221
第11章縮合反應(yīng)224
11.1羥醛縮合225
11.1.1底物與進(jìn)攻試劑225
11.1.2反應(yīng)機理與影響因素225
11.2醛酮與羧酸的縮合反應(yīng)226
11.2.1珀金縮合226
11.2.2達(dá)村斯縮合227
11.3醛、酮與醇的縮合反應(yīng)228
11.3.1底物與進(jìn)攻試劑228
11.3.2反應(yīng)機理與影響因素229
11.4酯縮合反應(yīng)229
11.4.1酯-酯縮合230
11.4.2酯-酮縮合230
11.4.3分子內(nèi)酯-酯縮合(Dickmann縮合)231
11.5烯鍵參加的縮合反應(yīng)231
11.5.1普林斯縮合231
11.5.2狄爾斯-阿德耳縮合232
11.6成環(huán)縮合反應(yīng)233
11.6.1六元碳環(huán)縮合233
11.6.2雜環(huán)縮合234
習(xí)題237
第12章重氮化和重氮鹽反應(yīng)242
12.1重氮化反應(yīng)242
12.1.1底物與進(jìn)攻試劑242
12.1.2反應(yīng)機理與影響因素242
12.1.3重氮化實例分析244
12.2重氮鹽的反應(yīng)246
12.2.1重氮基還原成肼基246
12.2.2重氮基被氫置換脫氨基反應(yīng)247
12.2.3重氮基被羥基置換重氮鹽的水解248
12.2.4重氮基被鹵基置換248
12.2.5重氮基被氰基置換250
12.2.6重氮基被含硫基置換251
12.2.7重氮基被含碳基團(tuán)置換252
12.2.8重氮鹽的偶合反應(yīng)252
習(xí)題253
第13章合成設(shè)計原理簡介256
13.1逆向合成路線設(shè)計及其技巧256
13.1.1逆向合成法常用術(shù)語256
13.1.2逆向切斷的基本原則257
13.1.3逆向切斷技巧258
13.1.4官能團(tuán)保護(hù)258
13.1.5導(dǎo)向基的應(yīng)用259
13.2合成設(shè)計路線的評價標(biāo)準(zhǔn)259
13.3計算機輔助合成路線設(shè)計260
習(xí)題261
附錄官能團(tuán)化和官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換262
參考文獻(xiàn)268
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