前言計算機(jī)輔助藥物設(shè)計即利用計算機(jī)的計算、邏輯判斷、圖形顯示等功能為輔助手段進(jìn)行藥物設(shè)計。計算機(jī)輔助藥物設(shè)計自20世紀(jì)末出現(xiàn)至今三十余年間，從初始階段發(fā)展到現(xiàn)在一門新學(xué)科的形成，其基礎(chǔ)理論、方法學(xué)和相關(guān)技術(shù)已有了長足發(fā)展，已經(jīng)成為藥物發(fā)現(xiàn)中不可或缺的重要手段和工具。計算機(jī)輔助藥物設(shè)計在合理藥物設(shè)計中，可進(jìn)行分子結(jié)構(gòu)分析、靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)構(gòu)建、藥物活性構(gòu)象、藥效團(tuán)識別、靶點(diǎn)-藥物作用模型模擬和藥物三維定量構(gòu)效關(guān)系分析，廣泛應(yīng)用于先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的藥物分子設(shè)計過程，大大提高了藥物設(shè)計水平、速度和成功率，使藥物設(shè)計從基于偶然性趨向于定向化和合理化；計算機(jī)輔助藥物設(shè)計不但向藥物發(fā)現(xiàn)上游擴(kuò)展，應(yīng)用計算機(jī)處理生物信息進(jìn)行靶點(diǎn)的識別和確證研究，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)；還向藥物發(fā)現(xiàn)下游延伸，計算藥物的類藥性、預(yù)測吸收-分布-代謝-排泄/毒性等成藥性，使不適宜的化合物早期淘汰，提高藥物設(shè)計的效益。本書定位于意欲了解計算機(jī)輔助藥物設(shè)計讀者的入門輔導(dǎo)，并將讀者帶進(jìn)最新的、更寬闊的領(lǐng)域。自2003年本書第一版出版以來，得到廣大讀者的好評。但十多年來學(xué)科面貌發(fā)生了極大的變化，新理論、新策略、新方法、新技術(shù)和新的應(yīng)用軟件不斷涌現(xiàn)和發(fā)展，原書已反映不了學(xué)科的發(fā)展。鑒于此，我們著手修訂工作，我們還沿襲了第一版的基本框架和深入淺出的風(fēng)格，去除一些已為大家所熟知的內(nèi)容和陳舊不再使用的技術(shù)和方法，增加了近十年來出現(xiàn)的新理論、新技術(shù)和新方法，并對研究實(shí)例作相應(yīng)調(diào)整，使讀者能了解計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的主要基礎(chǔ)理論、研究思路和相關(guān)技術(shù)方法，并了解研究領(lǐng)域的發(fā)展前沿。計算機(jī)輔助藥物設(shè)計涉及化學(xué)、生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和計算機(jī)科學(xué)等學(xué)科與技術(shù)。本書介紹必要的基礎(chǔ)知識，提供各學(xué)科的接口，增強(qiáng)各學(xué)科之間的交叉滲透；并為在各前沿研究領(lǐng)域的實(shí)際應(yīng)用開啟窗口，使讀者了解應(yīng)用研究的發(fā)展與前沿；對典型的成功研究案例以反映藥物設(shè)計的基本思路和策略為目標(biāo)，為讀者提供深入研究思考的切入口，啟發(fā)讀者的創(chuàng)造性。根據(jù)以上宗旨，本書編寫將綜合各學(xué)科基礎(chǔ)理論，拓寬知識面；既介紹基礎(chǔ)知識，又適度介紹作者的研究實(shí)例和國內(nèi)外研究成果，反映科學(xué)發(fā)展前沿；同時介紹常用軟件，使本書兼具理論性和實(shí)用性。全書分為7章：第1章敘述藥物作用的生物化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)基礎(chǔ)及藥物化學(xué)的基本知識，這是計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的理論基礎(chǔ)；第2章簡述與計算機(jī)輔助藥物設(shè)計密切相關(guān)的化學(xué)和生物學(xué)信息計算機(jī)處理系統(tǒng)的知識、方法和技術(shù)，同時介紹一些重要的化學(xué)信息學(xué)和生物信息學(xué)資源；第3章對計算機(jī)輔助藥物設(shè)計所需的理論計算基礎(chǔ)、重要的結(jié)構(gòu)測定分析手段、計算機(jī)分子模型技術(shù)等作概念性的介紹；第4章論述計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的產(chǎn)生、作用、基本特征和意義；第5章和第6章是本書的核心部分，分別重點(diǎn)介紹計算機(jī)輔助藥物設(shè)計在先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化中所運(yùn)用的研究策略、思路和方法；最后在第7章安排計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的實(shí)際應(yīng)用案例，選用一些能反映基本設(shè)計思想和方法學(xué)的典型例子、本書作者的研究實(shí)例或國內(nèi)著名的成功案例，以及對某問題采用不同方法研究的案例。本書各章附有參考文獻(xiàn)和選讀文獻(xiàn)，供讀者進(jìn)一步參考學(xué)習(xí)。書末附有專業(yè)名詞、軟件名和藥物名索引，便于讀者深入鉆研學(xué)習(xí)。專業(yè)名詞術(shù)語采用《藥學(xué)名詞》（藥學(xué)名詞審定委員會審定. 北京：科學(xué)出版社，2001）。由于新的名詞不斷出現(xiàn)，本書盡可能采用通用的譯法，并給出其他參考譯名。藥物名采用《中國藥品通用名稱》（藥典委員會編. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1997）和國家食品藥品管理局（CFDA）采用的名稱，英文名采用世界衛(wèi)生組織推薦使用的國際非專利名稱（INN）。本書可作為綜合性大學(xué)和醫(yī)藥院校的本科生和低年級研究生的教學(xué)參考書，也可供有關(guān)科研人員參考。本書作者由復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院《藥物設(shè)計學(xué)》教學(xué)團(tuán)隊的教師組成，有葉德泳（前言，第1章，第4章，第7章部分內(nèi)容）、楚勇（第2章）、付偉（第3章，第5章，第7章部分內(nèi)容）、李煒（第6章，第7章部分內(nèi)容）、謝瓊和周璐（和其他作者共同完成第7章）。他們豐富的科研經(jīng)歷與教學(xué)經(jīng)驗(yàn)和對藥物設(shè)計領(lǐng)域?qū)掗煹囊曇盀楸ＷC本書編寫水平與質(zhì)量提供了保障。編寫中得到了中國科學(xué)院上海藥物研究所陳凱先院士的關(guān)心和指導(dǎo)，并且在百忙之中為本書作序，作者在此表示衷心的感謝。本書內(nèi)容涉及廣泛，不足之處在所難免，希望讀者能夠不吝批評指正。作者2017年早春，于復(fù)旦大學(xué)張江校區(qū)第一版前言計算機(jī)輔助藥物設(shè)計是近年來發(fā)展起來的研究與開發(fā)新藥的一種嶄新技術(shù)。它以數(shù)學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科為基礎(chǔ)，以量子化學(xué)、分子力學(xué)和分子動力學(xué)等為理論依據(jù)，借助計算機(jī)數(shù)值計算和邏輯判斷、數(shù)據(jù)庫、圖形學(xué)、人工智能等處理技術(shù)，進(jìn)行合理的藥物設(shè)計。藥物的發(fā)現(xiàn)，在早期根本談不上主動的設(shè)計，主要是偶然的發(fā)現(xiàn)。主要途徑是從民間廣泛應(yīng)用的具有藥效的動、植物中提取純的有效成分，確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，合成出化學(xué)品或生物制品供藥用。另一途徑是對天然化合物和人工合成化合物（天然化學(xué)庫和人工化學(xué)庫）進(jìn)行廣泛的篩選，但仍是隨意性的。隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，人們能夠?qū)λ幬镞M(jìn)行定量的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系的研究，以此推斷藥物的作用機(jī)理和作用方式，預(yù)測某一化合物的生物活性，設(shè)計新的藥物；還能對先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，并對藥物結(jié)構(gòu)加以改造和修飾，以改變原有藥物的藥效學(xué)和藥動學(xué)性質(zhì)，或利用原有藥物的毒副作用，或利用活性代謝物，或提高藥效、減少副作用，以得到選擇性更高、安全性更好、活性更大的新藥物。隨著生命科學(xué)研究的突飛猛進(jìn)，人類對生命體復(fù)雜的生理和病理有了較深入的了解，對藥物作用的機(jī)理、靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)和功能、藥物與靶點(diǎn)作用的方式以及產(chǎn)生生理活性的機(jī)理有了一定程度的本質(zhì)上的認(rèn)識，從而進(jìn)入了基于結(jié)構(gòu)和基于機(jī)理的藥物設(shè)計，即合理藥物設(shè)計這一新階段。合理藥物設(shè)計實(shí)際上是多學(xué)科的交叉、滲透、有機(jī)結(jié)合和綜合運(yùn)用，其基礎(chǔ)包括數(shù)學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、生命科學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科以及理化測試技術(shù)。合理藥物設(shè)計與計算機(jī)科學(xué)的協(xié)作，形成了計算機(jī)輔助藥物設(shè)計。計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的出現(xiàn)，大大加快了新藥設(shè)計的速度，節(jié)省了創(chuàng)制新藥工作的人力和物力，使藥物學(xué)家能夠以理論作指導(dǎo)，有目的地開發(fā)新藥。國外已用此技術(shù)成功地開發(fā)出了一些新藥。我國在這方面的研究雖然剛起步，但已取得了較大的進(jìn)展。預(yù)期在將來計算機(jī)輔助藥物設(shè)計會成為幫助科學(xué)家設(shè)計新藥的最佳方法。介紹計算機(jī)輔助藥物設(shè)計是一個相當(dāng)大的論題，涉及結(jié)構(gòu)化學(xué)、藥物化學(xué)、分子藥理學(xué)、生物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子生物學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、生物物理學(xué)、組合化學(xué)、量子化學(xué)、分子力學(xué)、分子動力學(xué)、分子圖形學(xué)、計算化學(xué)、化學(xué)信息學(xué)、生物信息學(xué)、X射線晶體學(xué)、核磁共振技術(shù)、計算機(jī)圖形技術(shù)、數(shù)據(jù)庫技術(shù)和人工智能技術(shù)等基礎(chǔ)學(xué)科和應(yīng)用學(xué)科與技術(shù)。本書欲向?qū)τ嬎銠C(jī)輔助藥物設(shè)計感興趣的讀者介紹必要的基礎(chǔ)知識，提供各學(xué)科的接口，增強(qiáng)各學(xué)科之間的交叉滲透，并為理論研究在藥物設(shè)計中的實(shí)際應(yīng)用開啟窗口，使讀者了解應(yīng)用研究的發(fā)展與前沿。為了適應(yīng)不同學(xué)科、不同層次的讀者需要，本書將介紹計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的入門知識，包括藥物作用的基本理論，藥物設(shè)計的基本概念與方法，計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)、理論計算基礎(chǔ)、相關(guān)測定技術(shù)以及對軟硬件的要求等。重點(diǎn)講解計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的意義、作用和基本研究方法，選用一些典型的實(shí)例，并介紹最新的國內(nèi)外研究成果，反映學(xué)科發(fā)展。作者在編寫中力求章節(jié)安排合理，層次分明，內(nèi)容準(zhǔn)確，并賦予本書以下特色：1.涉及學(xué)科面廣，有利于讀者知識面的拓寬，也有利于培養(yǎng)其綜合多種學(xué)科知識、解決藥物分子設(shè)計實(shí)際問題的能力；2.既注重基礎(chǔ)性，又注重前沿性，循序漸進(jìn)，深入淺出，并注意反映國內(nèi)的有關(guān)工作，貼近國內(nèi)的實(shí)際；3.取材新穎，反映科學(xué)發(fā)展前沿；4.理論與實(shí)際應(yīng)用相結(jié)合，同時介紹常用軟件，使本書兼具理論性和實(shí)用性。全書分為8章，第1章簡單介紹計算機(jī)在藥物學(xué)各個領(lǐng)域中的應(yīng)用，使讀者對計算機(jī)輔助及其應(yīng)用有一概念性的了解。第2章敘述藥物作用的細(xì)胞和生物化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)基礎(chǔ)及藥物化學(xué)的基本知識，這是計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的理論基礎(chǔ)。第3章適度安排與計算機(jī)輔助藥物設(shè)計密切相關(guān)的化學(xué)及生物學(xué)信息計算機(jī)處理系統(tǒng)的知識，同時介紹一些常用軟件的基本功能以及有關(guān)的網(wǎng)絡(luò)資源。第4章對計算機(jī)輔助藥物設(shè)計所需的理論計算技術(shù)、重要的測定分析手段、計算機(jī)分子模型技術(shù)、計算機(jī)硬件和軟件作概念性的介紹。第5 章論述計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的意義、作用和基本特征。第6章是本書的核心部分，介紹計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的基本研究思路和方法。第7章著重討論計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的應(yīng)用，選用一些能夠反映基本設(shè)計思想、思路和策略，幫助理解計算機(jī)輔助藥物設(shè)計基本過程的典型例子，或用不同的處理方法解決同一個問題，或用綜合方法研究的實(shí)例，并盡可能選擇最新的研究成果，反映學(xué)科發(fā)展。最后在第8章對計算機(jī)輔助藥物設(shè)計作一簡要的評價及展望。近年來有關(guān)計算機(jī)輔助藥物設(shè)計的論文和綜述層出不窮，本書充分利用了這些文獻(xiàn)，在此對被引用資料的作者表示感謝。本書末附有參考文獻(xiàn)和專業(yè)名詞索引，便于讀者進(jìn)一步參考學(xué)習(xí)。還列出按各章節(jié)內(nèi)容編排的綜述性文獻(xiàn)條目，供讀者深入鉆研之需。專業(yè)名詞以規(guī)范名詞為準(zhǔn)，對于新的名詞盡可能采用通用的譯法，并給出其他參考譯名。藥物名采用《中國藥品通用名稱》（藥典委員會編. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1997）。藥學(xué)名詞術(shù)語采用《藥學(xué)名詞》（藥學(xué)名詞審定委員會審定. 北京：科學(xué)出版社，2001）。本書可作為綜合性大學(xué)和醫(yī)藥院校的本科高年級學(xué)生和研究生的教學(xué)參考書，也可供有關(guān)科研人員和教師作參考。本書的編寫得到了中國科學(xué)院上海藥物研究所所長陳凱先院士的關(guān)心和鼓勵，作者在此表示衷心的感謝。作者雖為撰寫本書殫精竭慮，但限于自己的認(rèn)知能力和客觀條件，加上內(nèi)容涉及廣泛，舛誤之處在所難免，希望讀者能夠不吝批評指正。作者2003年秋于復(fù)旦大學(xué)楓林校區(qū)