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《藥物降解的有機化學(xué)》系統(tǒng)論述了藥物的各種降解機理與途徑，包括水解降解、氧化降解、光化學(xué)降解、藥物與輔料間相互作用及生物藥的化學(xué)降解等，尤其是在ICH與WHO指導(dǎo)原則下，接近真實條件下的藥物強降解機理以及長期儲存條件下（穩(wěn)定性試驗中）藥物的各種降解機理。本書討論了在藥物降解中具有重要意義的有機反應(yīng)，并用從商業(yè)化藥物產(chǎn)品到處于各個不同開發(fā)階段，從制劑開發(fā)到制造工藝開發(fā)的候選藥物的降解實例來加以說明。本譯著共九章，包括：引言、水解降解、氧化降解、各種類型的降解反應(yīng)及其機理、藥物與輔料的相互作用以及加合物的形成、光化學(xué)降解、生物藥的化學(xué)降解、解析降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其降解途徑的策略、藥物降解的控制等。

《藥物降解的有機化學(xué)》可供從事藥物研究開發(fā)、藥物分析、制劑生產(chǎn)、臨床藥學(xué)、藥理學(xué)等藥學(xué)工作者閱讀，也可供高等醫(yī)藥院校藥學(xué)、臨床藥學(xué)、藥物制劑、制藥工程等專業(yè)師生參考。

一段時間以來，我一直希望寫一本關(guān)于藥物降解化學(xué)領(lǐng)域的書，部分原因是業(yè)界需要一本有深度的有關(guān)真實藥物降解機理和途徑的書，在這本書中我將真實的藥物降解定義為藥物在長期儲存和穩(wěn)定性條件下發(fā)生的藥物降解。2010年在奧蘭多舉行的匹茲堡分析化學(xué)和應(yīng)用光譜學(xué)大會(Pittcon)上，我在參觀英國皇家化學(xué)會(RSC)出版社的展臺時，遇到了該出版社在美國的區(qū)域業(yè)務(wù)經(jīng)理Roohana Khan女士，并表達了我對這樣一本書的想法。她對這個想法很感興趣，并迅速把我最初的建議轉(zhuǎn)發(fā)給了英國皇家化學(xué)會出版社當(dāng)時正在籌劃并發(fā)行的《RSC藥物研發(fā)系列叢書》的編輯們，特別是David Rotella博士和Gwen Jones夫人，這最終促成了本書出版合同的簽訂。

絕大多數(shù)藥物是有機分子實體，并越來越多的是生物分子實體。如何控制或盡量減少藥物的降解，這需要清晰地了解藥物降解內(nèi)在的有機化學(xué)，這不僅對于開發(fā)候選藥物至關(guān)重要，而且對于保持已批準(zhǔn)的藥物產(chǎn)品在其產(chǎn)品生命周期內(nèi)的質(zhì)量、安全性和有效性也至關(guān)重要。具體而言，藥物降解的知識不僅對于開發(fā)一個合適的劑型至關(guān)重要，以使其能在注冊的產(chǎn)品貨架期內(nèi)表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性行為，而且對于評估哪些雜質(zhì)最有可能成為顯著或有意義的降解物也至關(guān)重要，從而使它們能夠得到合理的控制和監(jiān)控。本書討論各種藥物降解途徑，著重討論在現(xiàn)實生活場景下容易發(fā)生的藥物降解的內(nèi)在機理。所謂現(xiàn)實生活場景指的是由《人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議》(ICH)和世界衛(wèi)生組織(WHO)建議的穩(wěn)定性條件所代表的長期儲存條件。本書中清楚地討論了使用藥物強降解研究來預(yù)測真實藥物降解化學(xué)的用處和其局限性，并提醒讀者關(guān)注那些傾向于產(chǎn)生人為降解產(chǎn)物的強降解條件。本書討論了在藥物降解中具有重要意義的有機反應(yīng)，并用從商業(yè)化藥物產(chǎn)品到處于各個不同開發(fā)階段，從制劑開發(fā)到制造工藝開發(fā)候選藥物的降解實例來加以說明。本書由九章組成，其中第2章和第3章專門討論水解和氧化降解，這是兩種最常見的藥物降解類型，其中第3章可能是本書所有篇章中最復(fù)雜的一章。第3章詳細地討論了尤頓佛蘭德(Udenfriend)反應(yīng)在藥物自氧化降解中的重要作用，但目前人們對這個反應(yīng)所知甚少。第4章和第5章涵蓋了除光化學(xué)降解之外的絕大多數(shù)藥物降解反應(yīng)，而光化學(xué)降解將在第6章中討論。第7章介紹了生物藥的化學(xué)降解。本書的最后兩章分別闡述快速解析藥物降解物結(jié)構(gòu)的策略，以及根據(jù)當(dāng)前的監(jiān)管要求和指導(dǎo)方針，如何控制藥物降解的策略。隨著對藥品質(zhì)量和安全性監(jiān)管要求的不斷提升，我希望這本書能成為制劑和分析科學(xué)家以及藥物化學(xué)家手頭上的一本工具書，對藥物降解化學(xué)的良好理解還會促進對先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，并有助于避免候選藥物產(chǎn)生可能導(dǎo)致潛在毒性降解物的降解途徑。

完成本書的寫作是一段很費力但頗具成就感的經(jīng)歷，正如本書的一位評審者在其評語中所提到的：這是一項異常艱巨的任務(wù)。值得慶幸的是，我基本上能夠按時完成這本書的寫作，部分原因在于兩位評審者的鼓勵和建設(shè)性的評語。藥物降解化學(xué)這門學(xué)科涉及多個學(xué)科，它需要有機化學(xué)、藥物化學(xué)、分離科學(xué)、質(zhì)譜和核磁共振波譜學(xué)等方面的知識和經(jīng)驗。在我整個職業(yè)生涯中，我很幸運地獲得了以上學(xué)科的知識和經(jīng)驗，在我職業(yè)生涯的早期階段，我導(dǎo)師們的忠告，他們對科學(xué)的激情、努力工作的品質(zhì)和正直的榜樣對我影響巨大，對此我永懷感激之情。我的本科專業(yè)是復(fù)旦大學(xué)的高分子化學(xué)，隨后兩年的碩士課程在同一科目。在此期間，我有機會在李善君教授的指導(dǎo)下研究聚合物的光化學(xué)和光物理，這一經(jīng)歷激發(fā)了我對光化學(xué)的興趣，這使得我能夠撰寫第6章光化學(xué)降解。在約翰·霍普金斯大學(xué)埃米爾·H·懷特教授的實驗室進行博士研究期間，我學(xué)習(xí)了有機化學(xué)、蛋白質(zhì)和多肽化學(xué)的原理，并具備了廣泛的實際操作能力。在此期間，我也開始學(xué)習(xí)質(zhì)譜學(xué)的基礎(chǔ)，特別是快原子轟擊電離質(zhì)譜(FAB-MS)，這在當(dāng)時是對生物分子進行質(zhì)譜分析的首選技術(shù)之一。FAB-MS的使用對于確定在一個蛋白酶活性位點肽鏈上結(jié)合的化學(xué)探針的確切位置是至關(guān)重要的，這是我當(dāng)時的主要研究項目之一。在伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校藥物生物技術(shù)中心邁克爾·E·約翰遜教授實驗室中進行博士后研究期間，我有機會學(xué)習(xí)了藥物化學(xué)的基本原理，特別是在計算機輔助藥物設(shè)計領(lǐng)域。我也對許多生物技術(shù)和制藥公司的同事或同行深表感激，尤其是美國默克公司和先靈葆雅的同事，感謝他們的鼓勵和支持，在這兩個公司里我度過了我職業(yè)生涯的大部分時間。我要特別感謝顧自強博士、阿布·M·魯斯滕(Abu M.Rustum)博士和我在不同時期的研究小組的成員。在10多年的時間里，我的研究小組開展了數(shù)百項與各種藥物降解機理和降解途徑有關(guān)的研究，但只有其中的少數(shù)研究成果得以公開發(fā)表，這些發(fā)表的研究成果許多被引用在本書中。如果沒有我的研究小組成員的貢獻，尤其是陳斌博士、王欣博士、余鑫(杰克)博士、林明祥博士和羅素·莫斯博士的貢獻，這些具有挑戰(zhàn)性的研究不可能獲得圓滿的解決。

特別感謝羅素·莫斯博士，他審閱了第2章的手稿，以及加里·馬丁博士就二維核磁共振波譜學(xué)的主題與我進行了建設(shè)性的討論，并特別感謝英國皇家化學(xué)會出版社的編輯們，他們在該書的出版過程中做了出色的工作。最后，我要感謝我的家人，尤其是我的妻子蓓紅，感謝她在過去20年中對我的愛、支持和堅定不移的信任。

李敏

2012年5月27日于新澤西州靈格斯鎮(zhèn)

minli88@yahoo.com

第1章引言1

1.1藥物雜質(zhì)、降解物與理解藥物降解化學(xué)的重要性1

1.2藥物降解化學(xué)的特點及本書涉及的范圍2

1.3本書主要范圍之外的若干議題簡介4

1.3.1化學(xué)反應(yīng)的熱力學(xué)和動力學(xué)4

1.3.2反應(yīng)級數(shù)、半衰期和對藥品貨架期的預(yù)測6

1.3.3固態(tài)降解中的關(guān)鍵因素8

1.3.4濕度以及微環(huán)境的pH值在固態(tài)降解中的作用9

1.4本書的結(jié)構(gòu)9

參考文獻11

第2章水解講解14

2.1水解降解概述14

2.2含可水解基團/結(jié)構(gòu)單元的藥物18

2.2.1含酯結(jié)構(gòu)的藥物18

2.2.2含內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的藥物20

2.2.3含酰胺結(jié)構(gòu)的藥物21

2.2.4-內(nèi)酰胺類抗生素22

2.2.5氨基甲酸酯類藥物27

2.2.6磷酸酯與磷酰胺類藥物28

2.2.7磺胺類藥物30

2.2.8酰亞胺和磺酰脲類藥物32

2.2.9亞胺(希夫堿)和脫氨基化33

2.2.10縮醛和半縮醛36

2.2.11醚類和環(huán)氧化物36

2.3酯化、酯交換及酰胺鍵的形成39

參考文獻40

第3章氧化降解44

3.1引言44

3.2自由基介導(dǎo)的自氧化45

3.2.1自由基的來源：芬頓(Fenton)反應(yīng)和尤頓弗蘭德(Udenfriend)反應(yīng)45

3.2.2自由基的來源：過氧化物熱解均裂和金屬離子氧化過氧化物而異裂48

3.2.3自氧化中的自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)及其動力學(xué)行為49

3.2.4自由基加成反應(yīng)52

3.3過氧化物的非自由基反應(yīng)53

3.3.1過氧化物的異裂與胺、硫化物及其相關(guān)物類的氧化53

3.3.2過氧化物的異裂與環(huán)氧化物的生成54

3.4碳負離子/烯醇負離子介導(dǎo)的自氧化(堿催化自氧化)55

3.5不同結(jié)構(gòu)藥物的氧化途徑55

3.5.1易于被自由基奪氫的烯丙位和芐基位56

3.5.2易于被氫過氧化物加成的雙鍵60

3.5.3叔胺62

3.5.4伯胺與仲胺67

3.5.5烯胺和亞胺(希夫堿)69

3.5.6硫醚(有機硫化物)、亞砜、硫醇以及相關(guān)物類71

3.5.7碳負離子/烯醇負離子介導(dǎo)的自氧化實例73

3.5.8含醇、醛和酮官能團藥物的氧化77

3.5.9芳香環(huán)的氧化：酚、多酚和醌的生成81

3.5.10芳香雜環(huán)的氧化85

3.5.11其他零星的氧化降解案例87

參考文獻89

第4章各種類型的降解反應(yīng)及其原理97

4.1消除反應(yīng)97

4.1.1脫水反應(yīng)97

4.1.2脫鹵化氫反應(yīng)101

4.1.3霍夫曼(Hofmann)消除103

4.1.4其他零星的消除反應(yīng)104

4.2脫羧反應(yīng)104

4.3親核共軛加成及其逆反應(yīng)108

4.4羥醛縮合及其逆反應(yīng)110

4.4.1羥醛縮合110

4.4.2逆羥醛縮合112

4.5異構(gòu)化和重排反應(yīng)113

4.5.1互變異構(gòu)113

4.5.2消旋化113

4.5.3差向異構(gòu)化115

4.5.4順反異構(gòu)化115

4.5.5N,O-�；w移117

4.5.6擴環(huán)重排119

4.5.7分子內(nèi)坎尼扎羅(Cannizzaro)重排122

4.6環(huán)化反應(yīng)123

4.6.1二酮哌嗪(DKP)的形成123

4.6.2其他環(huán)化反應(yīng)124

4.7二聚/低聚124

4.8其他零星降解機理130

4.8.1狄爾斯-阿爾德(Diels-Alder)反應(yīng)130

4.8.2還原或歧化反應(yīng)導(dǎo)致的降解130

參考文獻131

第5章藥物與輔料的相互作用以及加合物的形成136

5.1藥物與輔料的直接相互作用引起的降解136

5.1.1由美拉德(Maillard)反應(yīng)引起的降解136

5.1.2涉及酯鍵和酰胺鍵形成的藥物-輔料相互作用139

5.1.3涉及酯交換反應(yīng)的藥物-輔料相互作用140

5.1.4硬脂酸鎂引起的降解141

5.1.5API與反離子、兩個API之間的相互作用所引起的降解142

5.1.6其他藥物-輔料相互作用143

5.2輔料中的雜質(zhì)所引起的降解144

5.2.1過氧化氫、甲醛和甲酸引起的降解144

5.2.2高分子輔料中的殘留雜質(zhì)所引起的藥物降解145

5.3由輔料的降解雜質(zhì)所引起的藥物降解146

5.4包裝材料中的雜質(zhì)引起的降解147

參考文獻148

第6章光化學(xué)降解151

6.1概述151

6.2非氧化型光化學(xué)降解152

6.2.1光化學(xué)脫羧：含2-芳基丙酸結(jié)構(gòu)藥物的光降解152

6.2.2光致異構(gòu)化155

6.2.31,4-二氫吡啶類藥物的芳構(gòu)化159

6.2.4芳香鹵化物的脫鹵反應(yīng)160

6.2.5多環(huán)芳烴體系的環(huán)化反應(yīng)163

6.2.6光化學(xué)消除反應(yīng)165

6.2.7光致二聚與光致聚合167

6.2.8酮的光化學(xué)：NorrisⅠ型和Ⅱ型光化學(xué)反應(yīng)168

6.3氧化型光化學(xué)降解169

6.3.1Ⅰ型光敏氧化：涉及自由基的形成和電子轉(zhuǎn)移的降解過程170

6.3.2Ⅱ型光敏氧化：單線態(tài)氧引起的降解171

6.3.3與單線態(tài)氧反應(yīng)所導(dǎo)致的降解途徑172

參考文獻174

第7章生物藥的降解179

7.1概述179

7.2蛋白質(zhì)藥物的化學(xué)降解179

7.2.1天冬氨酸殘基引起的多肽骨架水解與重排180

7.2.2脫酰胺和形成琥珀酰亞胺中間體而導(dǎo)致的多種降解途徑182

7.2.3抗體鉸鏈區(qū)域的水解183

7.2.4半胱氨酸、蛋氨酸、組氨酸、色氨酸和酪氨酸側(cè)鏈的氧化184

7.2.5精氨酸、脯氨酸和賴氨酸側(cè)鏈的氧化188

7.2.6-消除189

7.2.7交聯(lián)、二聚和低聚191

7.2.8美拉德反應(yīng)192

7.2.9通過二酮哌嗪(DKP)的形成導(dǎo)致的氮末端二肽截尾192

7.2.10其他零星降解途徑193

7.3糖類生物藥的降解193

7.4DNA和RNA藥物的降解196

7.4.1磷酸二酯鍵的水解降解196

7.4.2核酸堿基的氧化降解197

參考文獻198

第8章解析降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及其降解途徑的策略204

8.1概述204

8.2使用LC-MSn分子指紋譜技術(shù)對痕量降解產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)鑒定的注意事項206

8.2.1將不適合質(zhì)譜的HPLC方法轉(zhuǎn)換為LC-MS方法206

8.2.2質(zhì)譜術(shù)語、電離模式和母離子的確定207

8.2.3離子裂解和LC-MSn分子指紋譜技術(shù)的應(yīng)用209

8.3淺談多維NMR在痕量雜質(zhì)結(jié)構(gòu)解析中的應(yīng)用213

8.4進行有意義的強降解研究214

8.4.1產(chǎn)生有相關(guān)性的降解雜質(zhì)譜215

8.5案例研究：有效運用基于機理的強降解研究并聯(lián)合LC-MSn分子指紋譜的策略來解析降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和降解途徑219

8.5.1總體策略概述219

8.5.2根據(jù)LC-MSn分析結(jié)果推測降解類型219

8.5.3根據(jù)推測的降解類型設(shè)計強降解實驗221

8.5.4使用LC-MSn分子指紋譜技術(shù)跟蹤和確認在強降解研究中產(chǎn)生的未知降解產(chǎn)物221

8.5.5案例1：含有倍他米松二丙酯及類似皮質(zhì)類固醇的17,21-二酯藥物制劑的全新降解途徑的解析221

8.5.6案例2：當(dāng)直接使用MSn指紋譜匹配不可行時，使用酶催化轉(zhuǎn)化法快速鑒定倍他米松磷酸鈉的三個異構(gòu)降解產(chǎn)物224

8.5.7案例3：當(dāng)確認MSn指紋匹配不可行時，如何運用結(jié)構(gòu)預(yù)測來鑒定倍他米松17-戊酸酯原料藥中的雜質(zhì)228

參考文獻231

第9章藥物降解的控制234

9.1概述234

9.2控制降解的策略與多種降解途徑和機理234

9.3設(shè)計和選擇候選藥物時應(yīng)考慮藥物的降解途徑和機理235

9.4尤頓弗蘭德反應(yīng)的影響與如何在制劑處方設(shè)計時避免落入尤頓弗蘭德陷阱236

9.5制劑成品中含氧量的控制238

9.6抗氧劑和防腐劑的使用239

9.7使用螯合劑控制過渡金屬離子介導(dǎo)的自氧化239

9.8固體劑型中含水量的控制240

9.9pH值的控制241

9.10利用顏料、著色劑和添加劑控制光化學(xué)降解241

9.11輔料中雜質(zhì)譜的變量242

9.12使用能屏蔽API降解的劑型242

9.13生產(chǎn)工藝對藥物降解的影響243

9.14包裝材料的選擇243

9.15結(jié)束語244

參考文獻244

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