本書為精準醫(yī)學(xué)出版工程?精準預(yù)防系列叢書之一。本書從傳染性疾病的微生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、基因組學(xué)研究等多個角度分別闡述傳染性疾病的分子機制,并介紹了相應(yīng)的精準預(yù)防策略研究進展,為傳染性疾病的精準防控提供參考。
精準醫(yī)學(xué)是通過利用組學(xué)和大數(shù)據(jù)分析技術(shù),深入和精細認識疾病及導(dǎo)致患者個體發(fā)病的關(guān)聯(lián)因素,通過實施個性化治療,獲得更好療效的一門新興學(xué)科。與經(jīng)典的醫(yī)學(xué)相比,主要突出以下特征:在既往醫(yī)學(xué)研究基礎(chǔ)上,整合利用基因組學(xué)、代謝組學(xué)、大數(shù)據(jù)收集與計算以及生物信息學(xué)等新技術(shù),獲得對疾病的深刻認識;利用大樣本人群開展對某疾病過程的深入分析,從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點;個體和群體研究相互支持,通過個體及同質(zhì)群體分析發(fā)現(xiàn)規(guī)律和個性化特征,挖掘個性化治療方法。在某種程度上,精準醫(yī)學(xué)體現(xiàn)為對待相同的病癥表現(xiàn),實施不一樣的治療方案,獲得最佳的治療效果。
精準醫(yī)學(xué)是隨著當(dāng)前基因組測序技術(shù)的進步、病理檢測分析技術(shù)的提高以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)研究和治療模式。它能夠?qū)σ环N疾病的不同狀態(tài)和過程進行精確亞分類,對疾病和患者定制個性化的精準治療方案,從而取得更好的療效。
同樣地,對于傳染病,也存在著易感性、發(fā)病、治療的個體化問題。傳染病是由機體感染病原體引起的,其臨床表現(xiàn)是機體和病原體相互作用的結(jié)果。相同的病原體進入不同的個體,可引起從不定殖、無癥狀攜帶到不同疾病程度的各類表現(xiàn)。不同的病原體感染同一個個體,會引起相同或不同的病癥表現(xiàn)。對傳染病的治療,也會因不同的病原體、不同的個體采用不同的治療方案。比如,對于同一種抗生素有些人會產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng),因此對于同種病原細菌的感染,不同患者使用的抗生素會有所不同。
隨著基因組測序、微生物各類組學(xué)和分析技術(shù)的創(chuàng)新應(yīng)用,對于傳染病不同的發(fā)生因素,也有了比以往更深刻、翔實、精確的認識。在傳染病的感染病原體診斷方面,隨著基因組測序技術(shù)和生物信息學(xué)分析方法的不斷發(fā)展,對患者感染病原體的鑒定,已從過去限于已知的、種類有限的病原體檢測,迅速發(fā)展為無須預(yù)判、客觀獲得樣品內(nèi)全部核酸序列并從中尋找病原體的階段,使得對患者感染病原體的識別和診斷準確性大大提高,并成為發(fā)現(xiàn)高變異和新發(fā)病原體的重要技術(shù)手段。通過多病原體篩查和深度測序等新技術(shù)的應(yīng)用,能夠從不同感染者中發(fā)現(xiàn)更多種類的病原體,甚至是新病原體,提高病原體檢出率。
對于病原體本身,基于微生物基因組測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用人們已認識到,利用既往的微生物學(xué)分類方法,還不能對病原微生物進行精確的分類,還需要揭示其不同的生物學(xué)特征。比如,即便屬于同種血清型沙門菌的不同菌株,其基因組序列仍會有所不同且可以攜帶不同的耐藥基因而產(chǎn)生不同的耐藥性。
對于暴發(fā)的判別,也不僅僅是把同時期出現(xiàn)相同病癥的患者均納入暴發(fā)病例,即便他們感染了相同生物型別的病原體,而是需要從微生物基因組學(xué)上對這些感染的病原體進行精細的比對分類:感染了具有相同基因組學(xué)特征病原體的那些病例,才可能是暴發(fā)相關(guān)病例,而不能僅僅依靠既往病原生物亞型水平的分類進行歸類判斷。
對于傳染病的群體接種預(yù)防,人們也已認識到接種后不同個體免疫反應(yīng)的差異。其中,個體本身遺傳因素,甚至腸道微生物組成等,均可造成接種疫苗后免疫反應(yīng)性的不同。個性化考慮不同接種者對于同種疫苗的反應(yīng)程度,包括異常反應(yīng)性以及產(chǎn)生保護性抗體的水平,能夠更為精準地提高群體接種免疫保護。
因此,當(dāng)今微生物的各類組學(xué)、人體基因組學(xué)、感染免疫分析等生物技術(shù)發(fā)展和大數(shù)據(jù)計算等信息技術(shù)開發(fā)應(yīng)用,提高了人類對傳染病認識、治療和預(yù)防的精準性。將精準醫(yī)學(xué)思維運用于傳染病的診斷,結(jié)合當(dāng)前深度測序發(fā)現(xiàn)病原體、多種組學(xué)檢測分析技術(shù)的應(yīng)用,能夠提高病原體的發(fā)現(xiàn)能力,尤其是發(fā)現(xiàn)罕見病原體、新病原體,加深對病原體微生物學(xué)和致病性的認識,提高傳染病診斷的客觀性,避免主觀誤判,實現(xiàn)早期、快速、準確診斷,實施個體化精準治療,發(fā)揮預(yù)防傳播擴散的能力。對于以預(yù)防為最終目的的傳染病監(jiān)測,利用微生物分子分型和基因組序列比對分析,能夠獲得疫情流行中更為深刻和確切的病原體變異規(guī)律,并且可利用基因組學(xué)技術(shù)實現(xiàn)更為精準的暴發(fā)病例定義、疫情發(fā)現(xiàn)、溯源和預(yù)警能力,尤其是可開展網(wǎng)絡(luò)化病原分子監(jiān)測,產(chǎn)生病原體本身的序列大數(shù)據(jù)和網(wǎng)絡(luò)實驗室監(jiān)測大數(shù)據(jù),并將之應(yīng)用于傳染病疫情的發(fā)現(xiàn)。另外,通過傳染病發(fā)生與傳播的環(huán)境、社會、媒介等相關(guān)因素的流行病學(xué)大數(shù)據(jù)收集、分析,揭示傳染病傳播的流行病學(xué)規(guī)律,提出更為準確的預(yù)警,能夠?qū)崿F(xiàn)傳染病監(jiān)測和暴發(fā)發(fā)現(xiàn)與溯源的精準化。在疫苗接種這一重要預(yù)防傳染病的措施方面,需要充分考慮接種者的個體特征和由此產(chǎn)生的針對相同疫苗的不同反應(yīng)性因素,包括年齡、性別、遺傳等因素,還包括個體免疫狀況和免疫應(yīng)答能力、共棲菌群對免疫應(yīng)答的影響等。優(yōu)化疫苗設(shè)計與個性化應(yīng)用,提高個體和群體疫苗免疫水平,可提高預(yù)防效果。
隨著各類新一代組學(xué)分析與數(shù)據(jù)處理技術(shù)、流行病學(xué)相關(guān)大數(shù)據(jù)收集和計算技術(shù)的快速發(fā)展與水平提高,人類對傳染病病原體和人體本身及其相互作用、感染與發(fā)病過程、流行發(fā)生與擴散、預(yù)警與預(yù)防控制等方面的認知能力產(chǎn)生了質(zhì)的飛躍,迅速形成了更為精確、清晰和深入的認識,推動傳染病的預(yù)防控制達到精準的水平。
闞飆,中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所副所長。長期從事致病細菌的微生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、基因組學(xué)研究,主持傳染病重大專項課題、國家自然科學(xué)基金重點課題、973子課題等多項重大課題。
1 傳染病防控與精準醫(yī)學(xué)
1.1 人類對傳染病及其感染病原體的認識從模糊到精確
1.2 感染中的病原體確認
1.2.1 判斷感染病因
1.2.2 條件致病微生物帶來的困惑
1.2.3 在微生物組的環(huán)境下判斷病原體
1.2.4 病原體的診斷標志篩選
1.2.5 對病原體的認知進入基因組時代
1.3 傳染病暴發(fā)疫情需要精準的識別和控制
1.3.1 病原體分子分型和基因組分析——精準判別同種病原體中的不同株
1.3.2 自不同病例發(fā)現(xiàn)相同分子分型特征的病原體——提示可能存在暴發(fā)
1.3.3 精準的病例定義——增加病例一對照調(diào)查中危險因素識別的精準性
1.4 流行病學(xué)大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)傳播規(guī)律
1.4.1 傳染病信息進入大數(shù)據(jù)時代
1.4.2 傳染病發(fā)生和傳播數(shù)據(jù)的收集和分析
1.5 疫苗接種群體免疫中的個體化
1.6 小結(jié)
參考文獻
2 傳染病的分子診斷——提高診斷的精準性
2.1 多重病原體高通量核酸檢測技術(shù)
2.1.1 多重PCR技術(shù)
2.1.2 再測序芯片技術(shù)
2.2 下一代測序技術(shù)
2.2.1 短讀長的下一代測序
2.2.2 長讀長的下一代測序
2.2.3 下一代測序技術(shù)的應(yīng)用
2.3 小結(jié)
參考文獻
……
3 病原體基因組學(xué)——對病原體的深入認識
4 病原體基因組流行病學(xué)——傳染病監(jiān)測精準化
5 傳染病大數(shù)據(jù)——流行病學(xué)監(jiān)測預(yù)警分析應(yīng)用
6 疫苗免疫策略制定——精準醫(yī)學(xué)的實踐
7 傳染病防控中非藥物干預(yù)的優(yōu)化和精準化
索引