中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社再版這本《GRADE在系統(tǒng)評價和實(shí)踐指南中的應(yīng)用》之日，仍是新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）持續(xù)影響全球之時。面對突如其來的疫情，在醫(yī)學(xué)界對其知之甚少、民眾普遍恐慌的現(xiàn)狀下，我們應(yīng)該如何積極有效的應(yīng)對？公共衛(wèi)生專家、臨床醫(yī)師和科學(xué)研究人員從不同的角度給出了多種解決方案。同時，包括世界衛(wèi)生組織在內(nèi)的多個國際組織與國家，目前也已達(dá)成了“應(yīng)該通過科學(xué)的研究證據(jù)和指南戰(zhàn)勝疫情”的普遍共識。
　　據(jù)不完全統(tǒng)計，從2020年1月至12月，全球不同機(jī)構(gòu)和組織制訂和發(fā)布的新冠肺炎相關(guān)指南超過100部。然而，這些指南或內(nèi)容相互重疊，或推薦意見彼此沖突，大部分缺乏對制訂方法和流程的闡述，有些甚至連參考文獻(xiàn)和制訂者姓名都未報告，正確應(yīng)用推薦分級的評價、制定與評估體系——GRADE（Grading of Recommendations Assessment， Develop-ment and Evaluation）的更是鳳毛麟角。面對這種現(xiàn)象，有些專家認(rèn)為，對此前未知的疾病，無法在短時間內(nèi)進(jìn)行循證，因此應(yīng)該靠專家經(jīng)驗(yàn)快速給出共識建議。然而，無法循證和無證可循是兩個概念，沒有新冠肺炎的直接證據(jù)，并不等于沒有如何應(yīng)對類似突發(fā)傳染病的可借鑒方法。事實(shí)上，人類此前經(jīng)歷過的SARS、MERS、埃博拉和寨卡病毒，都從不同層面為我們提供了證據(jù)來源和應(yīng)對經(jīng)驗(yàn)，遺憾的是這些證據(jù)并未在大部分新冠肺炎相關(guān)指南中得到足夠的重視。
　　過去30年間，指南制訂的核心方法學(xué)主要經(jīng)歷了以下三個階段：第一階段是從1990到1999年。英國臨床藥理學(xué)家Jim Petrie教授將其總結(jié)為GOBSAT（Good Old Boys Sat Around the Table）方法，即大部分指南主要依靠專家討論和共識來完成。第二階段是從2000到2010年，循證方法開始在指南制訂中發(fā)揮作用，越來越多的指南制訂機(jī)構(gòu)開始有目的、有意識地使用證據(jù)來支持指南中的推薦意見，但由于證據(jù)的使用不夠系統(tǒng)和全面，證據(jù)的評價標(biāo)準(zhǔn)也不一致，導(dǎo)致最終形成的推薦意見存在較大分歧。無論是GOBSAT方法還是片面利用證據(jù)的方法，若將其推薦應(yīng)用到醫(yī)療實(shí)踐，都可能產(chǎn)生與治療初衷相悖的結(jié)果。從公元前500年開始出現(xiàn)的所謂能包治百病的放血療法，到近年來仍被推薦的臥床休息治療急性腰痛，不斷地驗(yàn)證了這一點(diǎn)。第三階段則是從201 1年至今，隨著指南新定義的推出及循證指南方法體系的日趨成熟，指南制訂機(jī)構(gòu)開始采用系統(tǒng)評價總結(jié)證據(jù)，并對證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度進(jìn)行規(guī)范化分級，形成了以GRADE為基礎(chǔ)的指南制訂2.0體系。
　　與此同時，臨床實(shí)踐指南制訂也逐漸發(fā)展成為一門相對獨(dú)立的方法學(xué)科。主要表現(xiàn)在：①成立了指南自己的行業(yè)學(xué)會——國際指南聯(lián)盟（Guideline International Network，GIN），并每年在全球舉辦學(xué)術(shù)年會和培訓(xùn)；②有專門進(jìn)行指南研究的工作組，持續(xù)就指南方法學(xué)進(jìn)行深入研究，譬如圍繞證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級的GRADE工作組，圍繞指南質(zhì)量評價的AGREE（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation）工作組，圍繞指南報告規(guī)范的RIGHT（Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare）工作組等；③指南相關(guān)的教材和專著陸續(xù)出版，國內(nèi)外高校也逐漸開設(shè)了針對指南制訂和實(shí)施的課程；④開設(shè)專門的項(xiàng)目或基金以支持指南的制訂與實(shí)施；⑤指南的發(fā)展催生了一個新的職業(yè)——以指南的制訂、傳播、實(shí)施和評價為主要研究方向的指南方法學(xué)家（guideline methodologist）。早在2009年，《柳葉刀》雜志就倡議指南應(yīng)由臨床專家和方法學(xué)家聯(lián)合制訂，而臨床指南的研究與評估工具-AGREE評價體系，也將是否有方法學(xué)家的參與作為判斷指南質(zhì)量高低的重要指標(biāo)。
　　除此之外，仍值得一提的重要進(jìn)展是在指南制訂中引入了注冊的理念。即指南制訂之初，需要在公開的平臺上注冊指南的題目、制訂人員、制訂方法和利益沖突管理等重要信息，并在后期及時更新指南進(jìn)展，供公眾免費(fèi)查詢。指南注冊有以下重要意義：增加制訂過程的透明度，增強(qiáng)指南的公信力；避免指南制訂的偏倚，增加指南制訂的嚴(yán)謹(jǐn)性；避免制訂主題的重復(fù)，減少資源的浪費(fèi)；加強(qiáng)各指南制訂機(jī)構(gòu)間的協(xié)作，促進(jìn)指南的傳播與實(shí)施。2013年國際實(shí)踐指南注冊平臺（http：∥www.guidelines-registry.cn/）正式創(chuàng)建，隨后開始運(yùn)行，此平臺與國際臨床試驗(yàn)注冊平臺、國際系統(tǒng)評價注冊平臺聯(lián)合構(gòu)成了完整的研究注冊系統(tǒng)。
　　中國指南的制訂起步于20世紀(jì)90年代末，并在20余年的發(fā)展歷程中取得了快速進(jìn)步。在制訂數(shù)量和內(nèi)容方面，中國在醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表了超過700部的西醫(yī)臨床指南，內(nèi)容涵蓋臨床、預(yù)防、診療和預(yù)后等多個方面。在制訂理念方面，中國指南經(jīng)歷了借鑒、學(xué)習(xí)和創(chuàng)新的過程，從簡單翻譯和改編國際指南，到逐步嘗試國內(nèi)原創(chuàng)指南，再到制訂出有國際影響力的指南。如《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南》成為中國首部嚴(yán)格按照GRADE方法制訂，被美國國立指南文庫收錄的指南，其第一版于2016年發(fā)表在國際藥理學(xué)領(lǐng)域知名期刊Journal of Antimicrobial Chemotherapy雜志，更新版于2020年發(fā)表在國際感染領(lǐng)域知名期刊Clinical Infectious Diseases雜志。在指南研究方面，2017年，由中國學(xué)者牽頭制訂的國際指南報告標(biāo)準(zhǔn)RIGHT聲明于2017年發(fā)表在Annals of Internal Medicine，并被EQUATOR（Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research）數(shù)據(jù)庫列為全球最重要的I5個醫(yī)學(xué)報告標(biāo)準(zhǔn)之一。同時，JAMA也對其給出了“讓指南在正確的方向上邁出了重要的一步”的高度認(rèn)可。截至2020年，RIGHT標(biāo)準(zhǔn)已有近20個擴(kuò)展版正在推進(jìn)。在指南平臺建設(shè)方面，2011年GRADE中國中心在蘭州成立（隨后又在寧波和北京先后成立了2個GRADE中心）；2014年國際實(shí)踐指南注冊中國平臺正式運(yùn)行，截至2021年3月，該平臺注冊的指南和共識已達(dá)400多部；2017年，世界衛(wèi)生組織指南實(shí)施與知識轉(zhuǎn)化合作中心落戶中國，成為該領(lǐng)域全球唯一的國際合作中心；2018年，中國成為亞洲指南聯(lián)盟（GIN Asia）輪值主席國。
　　指南在中國快速發(fā)展的同時，某些領(lǐng)域仍存在一些誤解和誤區(qū)。首先，在對待國際指南的態(tài)度上，一部分專家和臨床醫(yī)師認(rèn)為國際指南不適合中國國情，中國的臨床實(shí)踐應(yīng)該主要依靠中國自己的指南和專家共識，哪怕質(zhì)量不高；另一部分專家和臨床醫(yī)師則過度迷信國際指南，認(rèn)為中國自己無法制訂出高質(zhì)量的指南，現(xiàn)階段主要應(yīng)借鑒和推廣國際指南。誠然，國際指南特別是歐美指南的整體質(zhì)量高于中國，但并非完美且適用于中國臨床實(shí)踐，我們需要學(xué)習(xí)和借鑒，但要避免照搬照抄。其次，在對待國際證據(jù)的態(tài)度上，部分專家認(rèn)為若沒有中國本土的高質(zhì)量證據(jù)，就不能制訂中國自己的指南。事實(shí)上，按照GRADE標(biāo)準(zhǔn)，高質(zhì)量證據(jù)在全球范圍內(nèi)并不多見，高、中、低級別證據(jù)的比例大概為1：4：5。另一方面，大部分情況下，國際證據(jù)仍然能夠很好地指導(dǎo)中國的臨床實(shí)踐。雖然存在由于人種差異而導(dǎo)致干預(yù)措施效果和副作用不一樣的證據(jù)，但占比并不高，而且隨著中國在國際多中心試驗(yàn)參與數(shù)量和程度方面的提高，這一比例會進(jìn)一步降低。有高質(zhì)量的中國本土證據(jù)支持推薦意見當(dāng)然最好，但過度強(qiáng)調(diào)區(qū)分國際證據(jù)和中國證據(jù)，反而會阻礙有效干預(yù)在中國的實(shí)施和應(yīng)用。另外，在對待中國原創(chuàng)指南方面，中國的指南制訂者通常存在以下兩方面的顧慮，一方面顧慮制訂出來的指南和歐美指南的大部分不一致，被他人質(zhì)疑質(zhì)量；另一方面擔(dān)心制訂出來的指南和歐美指南的大部分一致，被他人指責(zé)抄襲。其實(shí)只要基于中國自己實(shí)際的臨床問題，按照科學(xué)規(guī)范的方法，特別是GRADE方法，全面客觀地分析和評價國內(nèi)外研究證據(jù)，在形成推薦意見時，充分考慮本土實(shí)踐的差異和本國患者的特點(diǎn)，最終形成的推薦意見無論是否和國際（國外）指南存在差別，都是有意義和價值的。此外，還需注意，制訂指南不同于開展普通的醫(yī)學(xué)研究，指南發(fā)布后會直接影響臨床實(shí)踐，所以應(yīng)本著寧缺毋濫的原則；同時，每一位參與指南制訂的專家都應(yīng)懷有敬畏之心，始終將患者利益放在第一位。
　　無論國際還是國內(nèi)，指南目前仍處于一個快速發(fā)展的時期。GRADE作為指南制訂過程中最核心和關(guān)鍵的方法，不僅在厘清證據(jù)質(zhì)量和區(qū)分推薦強(qiáng)度方面發(fā)揮著重要作用，也在創(chuàng)新指南類型方面開展了積極的探索。譬如，由GRADE工作組主導(dǎo)的快速推薦（rapid recommendations）系列，以及“活指南”（living guideline）的產(chǎn)生，正在影響著全球指南制訂的發(fā)展方向。
　　2021年，循證醫(yī)學(xué)和臨床實(shí)踐指南剛好走過三十個年頭，GRADE也已滿二十歲生日。世界政治、科技、文化、經(jīng)濟(jì)和衛(wèi)生等方面的全球化初顯成效，但逆全球化浪潮正席卷而來。慢病防控尚未找到系統(tǒng)化的解決方案，新發(fā)傳染病又層出不窮�；�于循證的信息和知識正在萌芽，卻已有被社交媒體上鋪天蓋地的假消息和謠言淹沒的趨勢。狄更斯說過，“這是一個最好的時代，也是一個最壞的時代”，人類在不斷積累著與疾病作斗爭的寶貴經(jīng)驗(yàn)的同時，也在加速生產(chǎn)不真實(shí)、不科學(xué)，甚至不符合倫理的證據(jù)。醫(yī)學(xué)信息的獲取從未像現(xiàn)在這般容易，醫(yī)學(xué)謠言的傳播也從未像現(xiàn)在這般迅捷。自媒體時代，似乎任何人都可以宣稱自己有獨(dú)家秘方，任何組織和機(jī)構(gòu)都可以去資助有利于自己產(chǎn)品的研究。在當(dāng)今這個充滿不確定性的時代，基于GRADE方法論的循證指南是對現(xiàn)有知識去粗取精、去偽存真的高度凝練，是架起從知到行的一座最重要的橋梁，更是人類戰(zhàn)勝疾病捍衛(wèi)健康最有力的武器。