阿爾茨海默病（AD），俗稱老年癡呆，是常見的老年性神經(jīng)退行性疾病，在中國(guó)約有1 000 萬(wàn)患者，全球超過4 000 萬(wàn)病例。隨著人口老齡化，發(fā)病人數(shù)呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。但遺憾的是，阿爾茨海默病的病因至今不清，藥物靶點(diǎn)不明，臨床上缺少有效的治療藥物。近十年來(lái)，數(shù)以百計(jì)的AD 治療新藥在臨床研究階段失敗，人們不得不重返基礎(chǔ)研究，探尋該病的病理機(jī)制、藥物新靶點(diǎn)，試圖發(fā)現(xiàn)安全有效的新藥，這本腦圖譜正是在這個(gè)大形勢(shì)下應(yīng)運(yùn)而生的。
基礎(chǔ)和臨床前研究階段多采用疾病動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，而APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠模型能很好地反映阿爾茨海默病患者腦內(nèi)的病理變化，常用于該病的基礎(chǔ)病理學(xué)研究和新藥評(píng)價(jià)研究，是國(guó)內(nèi)外為常用的阿爾茨海默病動(dòng)物模型。
過去的病理學(xué)研究多是在二維病理切片上進(jìn)行，成像設(shè)備無(wú)法全組織大尺度成像，主要是由于切削過程對(duì)樣品的損耗、圖像分辨率等因素的影響，病理切片難以獲得完整的斷層切片顯微成像信息，嚴(yán)重制約了研究工作的深入。我們采用當(dāng)前的光學(xué)顯微斷層成像技術(shù)，結(jié)合自主研發(fā)的全腦及各組織細(xì)胞特異性標(biāo)記技術(shù)、大組織透明化技術(shù)，可觀察全腦任一區(qū)域神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、毛細(xì)血管等的二維超微結(jié)構(gòu)圖像，通過數(shù)據(jù)3D 重構(gòu)，高分辨展示局部及全腦的三維圖像信息（分辨率可達(dá)微米至納米級(jí)別），并對(duì)三維數(shù)據(jù)進(jìn)行定量統(tǒng)計(jì)分析。這一系列方法為研究腦結(jié)構(gòu)、腦發(fā)育、腦疾病變化及發(fā)病機(jī)制、新藥靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證提供了強(qiáng)大手段。
本圖譜展示的是正常對(duì)照小鼠和APP/PS1 轉(zhuǎn)基因小鼠全腦成熟神經(jīng)元的斷層顯微切片圖，即從嗅球至小腦，每只鼠共約5 500 張超微圖片，每50 張一投射的超微結(jié)構(gòu)投射圖，可清晰地看到腦內(nèi)每一部位的病理變化，如老年癡呆的標(biāo)志物，- 淀粉樣蛋白（A），Tau 蛋白在腦內(nèi)特定部位、特定區(qū)域的沉積及分布特點(diǎn)，大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)域神經(jīng)元胞體形態(tài)大小、樹突分叉、軸突投射等的特異性病理變化。所有圖片數(shù)據(jù)都可以在我們的超微結(jié)構(gòu)在線病理數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)站TD DATA 上（網(wǎng)址：https://www.qctddata.com）看到高清原圖，并可選擇逐層觀察，或不同分組不同層多組對(duì)比觀察，每一個(gè)感興趣的人都可以利用這些精美而又科學(xué)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)深入探索阿爾茨海默病的秘密，探尋其發(fā)病機(jī)制，開拓研究思路。
這本圖譜僅僅是開始，我們還將陸續(xù)出版阿爾茨海默病動(dòng)物模型全腦其他神經(jīng)細(xì)胞、血管圖譜，帕金森病、漸凍病、腦卒中等動(dòng)物模型病理腦圖譜，希望我們的工作對(duì)進(jìn)一步了解腦疾病變化、研發(fā)相關(guān)治療藥物和中國(guó)腦計(jì)劃，起到一定的支持作用。
王曉良
2022 年10 月30 日