生物學(xué)研究，如何步入知天命之年
中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所 鄒征廷

如果把每個(gè)自然科學(xué)學(xué)科都看作一個(gè)人，那么學(xué)科的發(fā)展也仿佛人的一生。得益于19世紀(jì)生物演化和遺傳學(xué)理論的奠基，以及分子生化技術(shù)的飛躍，生命科學(xué)在20世紀(jì)三十而立，確立了學(xué)科理論框架。而世紀(jì)之交的基因組測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了能解決很多具體生物學(xué)問(wèn)題的范式轉(zhuǎn)移，直到今日，人類可以說(shuō)對(duì)任何生命現(xiàn)象的具體機(jī)制能夠做到四十而不惑。那么，自然而然的問(wèn)題是，我們應(yīng)該如何繼續(xù)發(fā)展生物學(xué)研究，做到五十而知天命？在我看來(lái)，尼克萊恩博士的這本《能量，性，自殺》，給出了一些實(shí)質(zhì)性的線索和方向。

想要知道生物學(xué)天命的，肯定不止我一個(gè)人。2001年人類基因組計(jì)劃草圖完成的時(shí)候，年齡還小的我從電視新聞里次聽(tīng)到了堿基這個(gè)詞，并震驚于隨處可見(jiàn)的動(dòng)物植物背后，居然有如此復(fù)雜難懂的概念。初中時(shí)，我著迷于物理能用簡(jiǎn)潔定律描述世界的萬(wàn)物之理，是初諳世事的中二少年合適的理想。而到了高中，我在生物課本里與當(dāng)年的堿基重逢，再一次被生命系統(tǒng)的復(fù)雜機(jī)制所震撼。在背過(guò)了遺傳定律和分子生物學(xué)知識(shí)，了解了是什么（What）之后，我希望知道復(fù)雜生命背后的為什么（Why）和如何（How），這也許是我研究生物學(xué)的初動(dòng)力。

然而大學(xué)課程大部分時(shí)候是在告訴我，生命系統(tǒng)的細(xì)節(jié)還可以更復(fù)雜、更超乎想象。有句話流傳很廣：生物學(xué)的定律，就是所有定律都有例外。且不論這句話里的邏輯問(wèn)題，它反映了生物學(xué)專業(yè)學(xué)生的普遍困惑；甚至有人說(shuō)，生物是文科，學(xué)好生物主要是要背書，記住零零碎碎的生化反應(yīng)、基因和通路。

對(duì)于我自己來(lái)說(shuō)，這種困惑在進(jìn)入演化生物學(xué)領(lǐng)域后有所緩解。生物學(xué)家恩斯特邁爾認(rèn)為演化理論提供了生物學(xué)中的Why和How，也就是生命系統(tǒng)之所以如是的終極原因（ultimate cause）。演化生物學(xué)家杜布贊斯基有名言道：沒(méi)有演化之光照耀，生物學(xué)的一切都毫無(wú)道理。（Nothing in biology makes sense except in the light of evolution.）但是，很多生物學(xué)家也往往略帶戲謔地把這句話反過(guò)來(lái)沒(méi)有生物學(xué)之光照耀，演化研究的一切都毫無(wú)意義為什么這么說(shuō)呢？

到目前為止，演化生物學(xué)的核心是建立在自然選擇和中性學(xué)說(shuō)等理論框架下的數(shù)學(xué)模型，在描述基因組（也就是四個(gè)堿基字母排列而成的序列）的演化規(guī)律、追溯物種分化歷史（即構(gòu)建系統(tǒng)發(fā)育歷史演化樹(shù)）等方面已經(jīng)非常成功基因組演化的數(shù)學(xué)規(guī)律，來(lái)源于堿基序列和蛋白質(zhì)序列變化的生物化學(xué)規(guī)律，這些相對(duì)簡(jiǎn)單的規(guī)律不管在細(xì)菌中還是人類中都大同小異。

然而，我們熟知的自然選擇等演化驅(qū)動(dòng)力，其本質(zhì)是千萬(wàn)種不同的環(huán)境因素，對(duì)生物體生存繁衍效率的影響。一方面，環(huán)境因素可能是物理的、化學(xué)的乃至來(lái)自其他生物的，復(fù)雜多樣；另一方面，這些因素又是施加在生物體本身，也就是所謂表型上，而不是針對(duì)基因組藍(lán)圖。靜止、一維的基因組藍(lán)圖，如何展開(kāi)成為運(yùn)動(dòng)著的三維生命系統(tǒng)，這個(gè)基因型表型映射的鴻溝，現(xiàn)代生物學(xué)還遠(yuǎn)未填平。大部分的演化生物學(xué)研究，關(guān)注于對(duì)生物多樣性的解釋，即個(gè)別物種如何適應(yīng)其生存的具體環(huán)境，而對(duì)于多樣性背后的終極原因，例如生命演化為關(guān)鍵的那些表型變化真核細(xì)胞、有性繁殖、多細(xì)胞生物發(fā)育等等如何發(fā)生以及由什么環(huán)境因素驅(qū)動(dòng)，我們大多數(shù)人仍然只有模糊的概念。

在本書中，萊恩博士試圖為這些關(guān)鍵表型的適應(yīng)性演化事件提出一個(gè)統(tǒng)一而簡(jiǎn)單的驅(qū)動(dòng)因素解釋，那就是能量，以及其代言人線粒體。

在用統(tǒng)一的規(guī)律描述研究對(duì)象這條現(xiàn)代自然科學(xué)發(fā)展之路上，物理學(xué)顯然比生物學(xué)要領(lǐng)先不少。有關(guān)能量守恒和轉(zhuǎn)化的三條熱力學(xué)定律，可能算得上是物理學(xué)中重要的終極理論之一。1944年，薛定諤正是基于熱力學(xué)第二定律，在《生命是什么》一書中指出生命系統(tǒng)消耗能量獲取有序（即負(fù)熵）的本質(zhì)。因此，無(wú)論演化出怎樣的多樣性，生命系統(tǒng)都必須吸收能量、利用能量。

本書在部分就指出了兩個(gè)沒(méi)有例外的生物學(xué)規(guī)律： 所有生物都通過(guò)生物膜兩側(cè)的質(zhì)子梯度來(lái)產(chǎn)生可用的能量；所有的真核生物都有線粒體。隨后，好像電影中的主角逐漸揭露巨大的陰謀一樣，作者利用幾條跟線粒體能量轉(zhuǎn)化相關(guān)的簡(jiǎn)單事實(shí)，向我們展示了復(fù)雜生命演化過(guò)程中為重要的幾個(gè)Why和How。

以真核細(xì)胞的起源過(guò)程為例： 在科研中，證明兩個(gè)事件之間確定的因果關(guān)系比發(fā)現(xiàn)二者的相關(guān)性要更有挑戰(zhàn)，也更令人信服。林恩瑪格利斯的內(nèi)共生學(xué)說(shuō)提出，真核生物細(xì)胞中的線粒體來(lái)自被其祖先吞噬的變形菌。本書則進(jìn)一步指出線粒體是復(fù)雜的真核生物產(chǎn)生的充分必要條件： 細(xì)菌的能量產(chǎn)生于其細(xì)胞膜上，細(xì)胞體積的增大會(huì)帶來(lái)單位體積能量產(chǎn)生速率的下降，體積受限于此的細(xì)菌不可能包含足量的遺傳物質(zhì)來(lái)指導(dǎo)復(fù)雜的生命活動(dòng)；而線粒體帶來(lái)的能量產(chǎn)生機(jī)制的內(nèi)化，不僅解除了細(xì)胞的體積限制，還給予細(xì)胞揮霍能量合成遺傳物質(zhì)、運(yùn)動(dòng)捕食的機(jī)會(huì)，成就了復(fù)雜的真核細(xì)胞。不僅如此，共生起源的線粒體能夠在演化中精簡(jiǎn)其基因組，逐漸形成獨(dú)立于細(xì)胞核的線粒體基因組，雖然僅包含呼吸作用的核心元件，卻是動(dòng)態(tài)調(diào)整呼吸作用速率、避免自由基堆積破壞細(xì)胞的必要自治；而沒(méi)有經(jīng)過(guò)共生事件的細(xì)菌則不可能從無(wú)到有演化出這種自治，也就不可能自己產(chǎn)生內(nèi)化的能量產(chǎn)生機(jī)制了。因此，有且只有通過(guò)線粒體共生，真核細(xì)胞的復(fù)雜性才有可能在演化中出現(xiàn)。

進(jìn)一步的論述聽(tīng)起來(lái)更像是線粒體在成功入駐真核細(xì)胞之后的一盤大棋： 由于停滯的呼吸作用會(huì)產(chǎn)生對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)尤其是遺傳物質(zhì)的破壞，線粒體運(yùn)行的核心策略是保持整條呼吸鏈不停運(yùn)行，哪怕一部分能量變成熱量散失掉也無(wú)傷大雅因而產(chǎn)生了溫血?jiǎng)游�；在單�?xì)胞真核生物中，寄居細(xì)胞內(nèi)的線粒體不希望宿主壞掉，因而在細(xì)胞發(fā)生損傷時(shí)促進(jìn)其與另外細(xì)胞的融合修復(fù)因而產(chǎn)生了性；而在多細(xì)胞生物中，同樣的線粒體化學(xué)信號(hào)則啟動(dòng)細(xì)胞的凋亡，避免不受控的細(xì)胞增殖，并且決定了多細(xì)胞生物體細(xì)胞和生殖系細(xì)胞必須隔離開(kāi)來(lái)；線粒體和細(xì)胞核基因的演化速率迥異，但在同一個(gè)個(gè)體中又必須互相兼容，這決定了性別的數(shù)量為二，只有一種生殖細(xì)胞可以攜帶線粒體……

后，既然已經(jīng)談到了細(xì)胞的凋亡，本書自然也指出了我們作為多細(xì)胞生物的死亡與線粒體和能量之間的關(guān)系： 隨著高突變率帶來(lái)的基因突變?cè)黾樱��?xì)胞中的無(wú)缺陷線粒體越來(lái)越少，能量產(chǎn)生效率的下降終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，器官衰竭。相應(yīng)地，作者也給出了延年益壽的靈丹妙藥，那就是降低呼吸鏈中自由基泄漏水平。自由基可能是普通大眾在生活中常常會(huì)聽(tīng)到的字眼，作為能破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的高反應(yīng)活性基團(tuán)，它通常出現(xiàn)在各種抗氧化劑類保健食品的宣傳中；但是吃進(jìn)胃里的抗氧化劑，無(wú)助于封堵小小線粒體膜上透過(guò)的自由基。從減少自由基的角度出發(fā)，似乎減少對(duì)身體和細(xì)胞的使用、避免消耗和磨損，才是長(zhǎng)壽之道。然而，本書指出了我們作為負(fù)熵體的宿命： 自由基并不是罪人，而是重要的能量調(diào)節(jié)信號(hào)，不同物種的自由基泄漏量與其運(yùn)動(dòng)能量需求相匹配，反而是鳥(niǎo)類和蝙蝠這類因飛行而有高能量需求的生物，演化出了更低的自由基泄漏量，因此相對(duì)同樣條件的陸生哺乳類來(lái)說(shuō)壽命更長(zhǎng)。生命在于運(yùn)動(dòng)，誠(chéng)不我欺。

事實(shí)上，演化從來(lái)不是一味的更高更快更強(qiáng)抑或是活得更久，而是以功能與環(huán)境剛剛好的匹配為目標(biāo)。究其終極原因，也可以說(shuō)是能量： 生物體為了功能更強(qiáng)總要耗費(fèi)更多能量，如果不能變現(xiàn)成生存的優(yōu)勢(shì)，這種功能增強(qiáng)就難以在自然選擇中保留下來(lái)。因此，我們今天看到的生命形態(tài)和現(xiàn)象，可以說(shuō)都是在千萬(wàn)年的演化中經(jīng)歷了精打細(xì)算，每一點(diǎn)能量都得到了利用，而不同的能量利用策略，也造就了萬(wàn)千的生物多樣性。

經(jīng)典的自然紀(jì)錄片中少不了食肉動(dòng)物捕獵食草動(dòng)物的震撼場(chǎng)景，其本質(zhì)是能量的消耗戰(zhàn)。采用短跑追獵的貓科動(dòng)物往往選擇與自己體型匹配的獵物來(lái)彌補(bǔ)相應(yīng)的能量消耗： 獵豹捕食羚羊，獅子捕食更大體型的斑馬。看似威風(fēng)的獵豹，因?yàn)樽非笏俣榷�身材苗條，沒(méi)有多少能量?jī)?chǔ)備，日常處在餓死的威脅中，必須有策略地在激烈的捕獵中分配能量；一次奔跑追逐的失敗，或者一處拖后腿的傷痛，就意味著失去生命。而其獵物瞪羚以跳高跳遠(yuǎn)著稱，甚至?xí)�用原地跳高�?lái)向獵豹進(jìn)行武力炫耀，表明自己充足的能量?jī)?chǔ)備，勸對(duì)方不要白花心思。

能量是演化軍備競(jìng)賽中的永恒主題。貓科的近親犬科動(dòng)物，采取了不同的能量策略，以良好的耐力進(jìn)行長(zhǎng)距離追獵和騷擾，拖垮能量轉(zhuǎn)化效率更低的食草動(dòng)物。在海洋和天空中，動(dòng)物們也同樣以不同的能量策略各居其位： 在溫暖的熱帶海洋，鯊魚(yú)等冷血的捕食者得以維持肌肉的反應(yīng)靈活性；而裹著厚厚脂肪的海生哺乳類和企鵝，則以其內(nèi)溫性的優(yōu)勢(shì)，在高緯度的冰冷海水中成為優(yōu)勢(shì)的捕獵者。長(zhǎng)距離飛行的鳥(niǎo)類，擅長(zhǎng)儲(chǔ)存和代謝脂肪來(lái)產(chǎn)生遷徙時(shí)持續(xù)的能量供給；以雉雞為代表的短途飛行鳥(niǎo)類，則更多使用糖類代謝來(lái)獲取疾飛瞬間的爆發(fā)力。

至于我們?nèi)祟愖约�，從上世紀(jì)中期就有理論提出，飲食中肉類比例的增加使得耗能的大腦發(fā)育和運(yùn)行成為可能，促進(jìn)了人類祖先的智力演化。從農(nóng)業(yè)文明興起到兩次工業(yè)革命，對(duì)能量的更有效產(chǎn)生和使用是人類文明進(jìn)步的根本動(dòng)力。今日，伴隨著大數(shù)據(jù)計(jì)算和人工智能的飛速進(jìn)步，我們發(fā)現(xiàn)其能源消耗將會(huì)成為繼續(xù)發(fā)展的限制；而可能為我們這個(gè)物種提供無(wú)限清潔能源的可控核聚變技術(shù)，在人們的翹首期盼中逐步接近實(shí)現(xiàn)。

本書不僅闡釋了真核細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)程的一種理論，也繼續(xù)向前追溯，提到了依賴膜結(jié)構(gòu)而存在的化學(xué)滲透能可能是生命初起源的動(dòng)力。因此，從負(fù)熵機(jī)器在地球上開(kāi)始存在，到人類的生存、發(fā)展、疾病和衰老，能量或許是制約生命系統(tǒng)發(fā)展的重要因素，也應(yīng)該是我們思考演化乃至生物醫(yī)學(xué)問(wèn)題的思路和基礎(chǔ)。通過(guò)這本書，我們能看到作者試圖提出生物學(xué)理論的天命所在： 能量，或者說(shuō)線粒體的能量產(chǎn)生機(jī)制，可以解釋很多基本而關(guān)鍵的生命現(xiàn)象為何產(chǎn)生（Why）、如何產(chǎn)生（How）。

當(dāng)然，作者指出書中很多想法并無(wú)具體證據(jù)和機(jī)制，生命系統(tǒng)的復(fù)雜程度也難以僅憑單一因素構(gòu)建模型、做出預(yù)測(cè)，但閱讀本書讓我倍受鼓舞。如前所述，現(xiàn)代生物學(xué)研究在還原論思想的指導(dǎo)下，已經(jīng)能將生命系統(tǒng)的各個(gè)層次、各種狀態(tài)拆解描述得頗為細(xì)致；作為生物學(xué)科研工作者，或許我們應(yīng)該更多地以知天命的心氣，去嘗試進(jìn)一步探究生命系統(tǒng)中的統(tǒng)一規(guī)律，而非僅僅是多樣性的故事。事實(shí)上，本書闡述的很多事實(shí)，我已經(jīng)急不可耐地想要在我關(guān)注的演化問(wèn)題上加以考慮。而作為非專業(yè)人士的讀者，也可以從閱讀萊恩博士思路清晰而又引人入勝的文字中，獲得為專業(yè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)知識(shí)和思維邏輯，以及窺探生命終極原因的美好體驗(yàn)。

序言

在《銀河系搭車客指南》中，福特大老爺花了15年搜索資料以修正指南中關(guān)于地球的詞條。詞條里原本的用詞是無(wú)害的，而后他冗長(zhǎng)的論文被附加在指南里，用以解釋為何終修正成了基本無(wú)害。我懷疑有太多的新版本遭受著同樣的命運(yùn)，如果不是因?yàn)榛闹嚨木庉嬌系目紤]，也至少是由于內(nèi)容缺乏有意義的改變。自從《能量，性，自殺》的個(gè)版本出版以來(lái)已經(jīng)過(guò)去了15年，我抵制任何蹩腳的修改。有人說(shuō)，甚至達(dá)爾文也通過(guò)多次修正弱化了他關(guān)于《物種起源》的爭(zhēng)論，在這當(dāng)中，他回應(yīng)批評(píng)并有時(shí)將他的觀點(diǎn)導(dǎo)向了錯(cuò)誤的方向。而我更希望我的原著能自圓其說(shuō)，即使之后被證明是錯(cuò)誤的。讓我舉一個(gè)例子說(shuō)明原因。

這本書是關(guān)于線粒體的，線粒體是我們細(xì)胞中的一個(gè)微小的發(fā)電廠，它提供了我們生存所需的所有能量和許多我們生存所必需的分子建筑模塊。它們起源于約15到20億年前在宿主細(xì)胞內(nèi)居住的細(xì)菌，并保留一個(gè)微小但至關(guān)重要的基因組。這個(gè)線粒體基因組是我們通過(guò)卵細(xì)胞從我們的母親那里單獨(dú)遺傳的；而來(lái)自父親的存在于精子中的線粒體基因組，卻被破壞了。這種性別不對(duì)稱在復(fù)雜的生命中幾乎是普遍存在的，作為兩性之間深的區(qū)別之一，雌性可以將線粒體傳遞給后代，而雄性不可以，甚至在微觀的單細(xì)胞生物中也不行，即使是在這些生物中，兩性之間沒(méi)有任何其他可見(jiàn)的區(qū)別。

我們所不太確定的是為什么會(huì)是這樣。在這本書的第六章，我討論并提出兩種性別使得自然選擇能夠選擇好的線粒體基因從親本一方中分離出單一類型的線粒體DNA，并使它測(cè)試驅(qū)動(dòng)，以觀察與新個(gè)體細(xì)胞核中其他基因的配合情況。但我也注意到這里有一個(gè)潛在的問(wèn)題，因?yàn)槲覀兝^承了兩組核基因，分別來(lái)自我們的父母雙方，那么如果其中一組核基因與我們的線粒體基因配合默契，而另一組卻沒(méi)有，那又會(huì)怎樣呢？我覺(jué)得，父親的一些直接與線粒體相關(guān)的核基因可能被關(guān)閉（或印記），從而保證線粒體功能的優(yōu)化。但是，自從寫了這本書之后，我了解到這不是事實(shí)，在這種情況下，沒(méi)有一點(diǎn)證據(jù)可以證明父系基因會(huì)被打上印記。

這些事情令我耿耿于懷。從那以后，我花了7年時(shí)間和倫敦大學(xué)學(xué)院的一位好同事，安德魯波米安科夫斯基，一起研究這個(gè)問(wèn)題，并吸引了幾位非常有天賦的學(xué)生。我相信我們找到了答案，我們意識(shí)到性和兩性有兩個(gè)不同的目的。性就是在每個(gè)人的核基因中產(chǎn)生差異，使我們每個(gè)人的基因都是獨(dú)一無(wú)二的。如果我們都是克隆人，我們都可能被同一種致命的疾病消滅，也許是從一臺(tái)骯臟的電話機(jī)上感染的；事實(shí)上，個(gè)體之間無(wú)數(shù)的差異意味著我們每個(gè)人面對(duì)變化的環(huán)境，無(wú)論是好是壞，都會(huì)有微妙的不同，我們中的一些人會(huì)比另一些人活得更長(zhǎng)。

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