林奇綜合征又稱遺傳性非息肉性大腸癌，是常染色體顯性遺傳病，主要由錯(cuò)配修復(fù)基因的突變引起。林奇綜合征患者有如下特點(diǎn)，一是平均發(fā)病年齡較年輕，在40-50歲；二是腫瘤多發(fā)生在結(jié)腸脾曲、盲腸處，同時(shí)在多處或不同時(shí)間發(fā)生結(jié)直腸癌；三是常伴有結(jié)直腸癌以外的惡性腫瘤，如胃癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等。本書(shū)全面系統(tǒng)的地介紹了林奇綜合征的發(fā)病機(jī)制與當(dāng)前的臨床實(shí)踐。林奇綜合征是一種由DNA錯(cuò)配修復(fù)(MMR)基因的種系突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳性疾病，是最常見(jiàn)的遺傳性癌癥綜合征。
1.目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)專門(mén)介紹林奇綜合征的學(xué)術(shù)專著，本書(shū)的引進(jìn)翻譯將彌補(bǔ)國(guó)內(nèi)此類疾病研究報(bào)道的不足。
2.本書(shū)的翻譯團(tuán)隊(duì)包括國(guó)內(nèi)一流的結(jié)直腸癌研究學(xué)者、經(jīng)驗(yàn)豐富的一線臨床醫(yī)師等，翻譯陣容強(qiáng)大，學(xué)術(shù)水平高，此書(shū)的翻譯出版將為國(guó)內(nèi)同行提供重要參考。
序
改革開(kāi)放四十多年來(lái)，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們生活水平的提高，我國(guó)居民腫瘤譜發(fā)生了重要變化，結(jié)直腸癌發(fā)病率已超越多種腫瘤位居前列。國(guó)家癌癥中心*新數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率分別位居腫瘤譜第二位和第四位，且呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害人民生命健康。林奇綜合征是*常見(jiàn)的遺傳性結(jié)直腸癌，占所有結(jié)直腸癌的3%，其發(fā)病機(jī)制不清，牽涉基因突變位點(diǎn)復(fù)雜；臨床上具有發(fā)病年齡小、疾病進(jìn)展快、合并腫瘤多、家族風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)。我國(guó)人口基數(shù)大，地區(qū)間醫(yī)療資源不均衡，醫(yī)務(wù)人員認(rèn)知水平參差不齊，導(dǎo)致誤診漏診現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，亟須改善林奇綜合征診療中的諸多問(wèn)題。目前我國(guó)關(guān)于林奇綜合征的基礎(chǔ)和臨床研究不足，國(guó)內(nèi)相關(guān)專著較少。本書(shū)主譯王征教授是一位優(yōu)秀的醫(yī)學(xué)科學(xué)家，多年來(lái)在遺傳性結(jié)直腸癌研究領(lǐng)域取得了不錯(cuò)成績(jī)，率先在中南地區(qū)開(kāi)設(shè)遺傳性結(jié)直腸癌專病門(mén)診。為幫助國(guó)內(nèi)同道更好地了解林奇綜合征相關(guān)基礎(chǔ)理論及臨床研究進(jìn)展，特翻譯Lynch Syndrome：Molecular Mechanism and Current Clinical Practice一書(shū)。本書(shū)系統(tǒng)全面地介紹了對(duì)林奇綜合征分子機(jī)制的前沿研究和進(jìn)展，以及目前國(guó)際診療現(xiàn)狀，具有較高的學(xué)術(shù)價(jià)值和臨床參考價(jià)值。
本書(shū)的翻譯出版將為進(jìn)一步推動(dòng)國(guó)內(nèi)林奇綜合征分子機(jī)制和臨床研究做出貢獻(xiàn)，促進(jìn)林奇綜合征基礎(chǔ)理論及規(guī)范化診療理念的普及，提升林奇綜合征的臨床綜合診治管理水平。希望今后能有更多優(yōu)秀著作出版，以饗讀者。
未來(lái)，隨著對(duì)林奇綜合征等相關(guān)疾病研究的深入，我相信在廣大同道的共同努力下，國(guó)內(nèi)包括林奇綜合征在內(nèi)的遺傳性結(jié)直腸癌基礎(chǔ)研究和臨床診療水平一定能取得更大進(jìn)步，推動(dòng)我國(guó)結(jié)直腸外科事業(yè)再創(chuàng)佳績(jī)！
張忠濤
首都醫(yī)科大學(xué)結(jié)直腸腫瘤臨床診療與研究中心主任
國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心副主任
中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)副主任委員、結(jié)直腸外科學(xué)組組長(zhǎng)
主 編 簡(jiǎn) 介
Naohiro Tomita（富田尚裕）：
日本兵庫(kù)醫(yī)科大學(xué)消化外科名譽(yù)教授
日本大阪豐中市醫(yī)院癌癥治療中心特聘顧問(wèn)
目錄
1林奇綜合征分子機(jī)制 1
2林奇綜合征臨床特征 27
3林奇綜合征相關(guān)腫瘤病理 43
4錯(cuò)配修復(fù)蛋白免疫組織化學(xué) 51
5林奇綜合征基因分析 65
6林奇綜合征相關(guān)婦科惡性腫瘤 84
7林奇綜合征相關(guān)泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤 93
8林奇綜合征篩查 99
9林奇綜合征患者結(jié)腸鏡監(jiān)測(cè) 109
10林奇綜合征患者結(jié)直腸癌手術(shù)方式 121
11林奇綜合征患者免疫治療 134
12林奇綜合征相關(guān)惡性腫瘤化學(xué)預(yù)防 141
13林奇綜合征國(guó)際合作 152
林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）是一種常見(jiàn)的遺傳性腫瘤綜合征，以早發(fā)癌癥，多發(fā)結(jié)直腸癌，以及結(jié)腸外多個(gè)器官（如子宮內(nèi)膜、胃、小腸、尿道、膽道及卵巢等）癌癥為臨床特征。
林奇綜合征的研究歷史可以追溯到1913年密歇根大學(xué)的病理學(xué)家 Aldred S. Warthin 教授發(fā)表的一篇文章，這篇文章中報(bào)道了三個(gè)具有常染色體顯性遺傳傾向的多發(fā)癌癥家系。1966年，Henry T.Lynch教授進(jìn)一步研究了這種綜合征，此后癌癥家族綜合征的概念逐漸被全世界接受。
很多研究者開(kāi)始探究這種綜合征的分子機(jī)制，并于20世紀(jì)90年代，逐步認(rèn)識(shí)到DNA復(fù)制過(guò)程相關(guān)的錯(cuò)配修復(fù)（MMR）系統(tǒng)可能與這類疾病的病因有關(guān)。
錯(cuò)配修復(fù)基因——MSH2、MLH1、MSH6和PMS2（主要通過(guò)在DNA復(fù)制過(guò)程中修正錯(cuò)配的堿基來(lái)保證基因組的穩(wěn)定），以及相關(guān)基因EPCAM，被認(rèn)為與林奇綜合征的病因密切相關(guān)。
隨著人們研究的逐漸深入，這種綜合征的命名也發(fā)生了變化。這種綜合征曾被稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(HNPCC)。 然而，該命名并不恰當(dāng)，因?yàn)檫@種綜合征的腫瘤發(fā)生于多個(gè)器官，而不局限于結(jié)直腸。其后這種由MMR系統(tǒng)的胚系缺陷導(dǎo)致的具有常染色體顯性遺傳特點(diǎn)的遺傳性腫瘤綜合征被命名為“林奇綜合征”，并被廣泛使用。
該疾病目前采用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ及其后的阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ。然而，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)存在相當(dāng)大的局限性。據(jù)統(tǒng)計(jì)，采用阿姆斯特丹標(biāo)準(zhǔn)對(duì)結(jié)直腸癌患者進(jìn)行篩查可能會(huì)漏診一半的林奇綜合征患者。因此，包括貝塞斯達(dá)指南在內(nèi)的早前提出的這些標(biāo)準(zhǔn)，并不是診斷標(biāo)準(zhǔn)，而僅僅是林奇綜合征的篩查工具。目前，不依賴于這些基于歷史記錄的標(biāo)準(zhǔn)的全面篩查，已經(jīng)從各個(gè)方面體現(xiàn)了其臨床價(jià)值。
迄今為止，世界范圍內(nèi)已經(jīng)發(fā)布了針對(duì)這種遺傳性疾病的幾項(xiàng)指南。在日本，遺傳性結(jié)直腸癌指南在2012年首次出版，并在2016年進(jìn)行了修訂，該修訂版的英文版也隨即出版。目前該指南正在進(jìn)一步完善，日本指南修訂版計(jì)劃于2020年7月發(fā)布。它的英文版也在隨后出版。
眾所周知，我們目前正處于“基因組醫(yī)學(xué)”時(shí)代。特別是在腫瘤領(lǐng)域，“腫瘤基因組醫(yī)學(xué)”逐漸成為腫瘤診斷領(lǐng)域及腫瘤治療領(lǐng)域的焦點(diǎn)。二代測(cè)序技術(shù)中的癌癥基因組合檢測(cè)為我們提供了尋找直接針對(duì)癌細(xì)胞中與軀體疾病相關(guān)的分子進(jìn)行治療的藥物的機(jī)會(huì)。然而，在檢查過(guò)程中，一些胚系突變可能作為所謂的次要發(fā)現(xiàn)被意外地檢測(cè)到。重要的是，這些發(fā)現(xiàn)表明患有生殖系遺傳疾病的個(gè)體可能同時(shí)患有遺傳性腫瘤綜合征。
在日本以及其他一些國(guó)家，很少有林奇綜合征患者或MMR基因突變的患者得到準(zhǔn)確診斷并且按照腫瘤高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體標(biāo)準(zhǔn)接受隨訪及監(jiān)測(cè)。而以癌癥基因組合檢測(cè)為代表的全面基因組篩查預(yù)期可以將更多的病例篩檢出來(lái)。
因此，未來(lái)對(duì)這種綜合征的了解將越來(lái)越重要。
在《林奇綜合征：分子機(jī)制及目前熱點(diǎn)》的特別版本即將上線之際，我希望明確地呈現(xiàn)對(duì)林奇綜合征這一重要問(wèn)題的*新理解，因此，這本書(shū)選擇了13個(gè)章節(jié)并邀請(qǐng)了相關(guān)領(lǐng)域的日本專家進(jìn)行編寫(xiě)。這些專家中有胃腸外科醫(yī)生、基礎(chǔ)研究者、胃腸病學(xué)家、胃腸內(nèi)鏡醫(yī)生、婦科醫(yī)生、泌尿科醫(yī)生、病理學(xué)家、癌癥遺傳學(xué)家和流行病學(xué)家。而參編者涵蓋各個(gè)領(lǐng)域這一事實(shí)恰恰反映了遺傳性腫瘤綜合征（尤其是林奇綜合征）的性質(zhì)。
本書(shū)內(nèi)容涵蓋了目前*前沿的對(duì)這種疾病分子機(jī)制的研究，以及目前關(guān)于這種疾病診斷和治療的諸多熱點(diǎn)問(wèn)題。
我希望本書(shū)中對(duì)林奇綜合征的前沿評(píng)論將為讀者提供某一方面的*新信息。
*后，我希望增加一條額外的重要信息。
大家知道，Henry T. Lynch 教授于2019年6月2日逝世，享年91歲。他不僅是一位出色的癌癥遺傳學(xué)先驅(qū)，還是一位敬業(yè)的臨床醫(yī)生，是我們所有人的好老師。Lynch教授多次訪問(wèn)日本，在日本的遺傳性腫瘤領(lǐng)域產(chǎn)生了重大影響，做出了巨大貢獻(xiàn)。
我想把這本書(shū)獻(xiàn)給已故的Henry T. Lynch教授。
Naohiro Tomita
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