第一篇醫(yī)學(xué)免疫學(xué)
第一章醫(yī)學(xué)免疫學(xué)緒論
醫(yī)學(xué)免疫學(xué)(medicalimmunology)是研究人體免疫系統(tǒng)組成和功能的一門(mén)學(xué)科，是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要組成部分，是具有多個(gè)分支學(xué)科并與多個(gè)學(xué)科交叉融合的生命科學(xué)的前沿學(xué)科之一?
第一節(jié)免疫學(xué)概述
一?免疫的基本概念和功能
免疫(immunity)一詞源于拉丁文“immunitas”，原意是指免除賦稅或徭役，醫(yī)學(xué)上指免除瘟疫，即機(jī)體抵御病原微生物的侵襲及抵抗多種傳染性疾病的能力?機(jī)體執(zhí)行免疫功能的物質(zhì)基礎(chǔ)是免疫系統(tǒng)(immunesystem)，免疫系統(tǒng)由免疫器官?免疫細(xì)胞和免疫分子組成(表1-1)?
表1-1免疫系統(tǒng)的組成
隨著人類對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展認(rèn)識(shí)的不斷深入，免疫的概念也被賦予了新的內(nèi)涵?現(xiàn)代免疫概念除了指識(shí)別和清除外來(lái)入侵的病原微生物以抵御傳染病的能力外，還包括能識(shí)別和清除體內(nèi)發(fā)生突變的細(xì)胞?衰老死亡的細(xì)胞和其他有害的成分以維護(hù)機(jī)體穩(wěn)定的功能?因此免疫的基本功能表現(xiàn)在3個(gè)方面:①免疫防御(immunedefense)?指機(jī)體阻止外來(lái)病原體入侵體內(nèi)并清除已侵入的病原體及有害物質(zhì)的功能，正常情況下可保護(hù)機(jī)體免受感染?若功能過(guò)低或缺如，可發(fā)生反復(fù)感染或免疫缺陷病;而若防御過(guò)度或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，在清除病原體的同時(shí)，也可導(dǎo)致機(jī)體的組織損傷或功能紊亂，發(fā)生超敏反應(yīng)(hypersensitivity)?②免疫監(jiān)視(immunesurveillance)?是發(fā)現(xiàn)和清除體內(nèi)因基因突變而產(chǎn)生的腫瘤細(xì)胞的功能?此功能失調(diào)，可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展?③免疫穩(wěn)定(immunehomeostasis)?免疫系統(tǒng)在一般情況下，對(duì)自身組織細(xì)胞不產(chǎn)生應(yīng)答，而形成免疫耐受(immunologicaltolerance)?機(jī)體通過(guò)自身免疫耐受和免疫調(diào)節(jié)兩種機(jī)制維持免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定?若免疫耐受被打破，免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，會(huì)導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生?
二?免疫應(yīng)答與病理性免疫
免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除入侵體內(nèi)的病原微生物和機(jī)體內(nèi)突變和衰老?凋亡細(xì)胞的過(guò)程稱為免疫應(yīng)答(immuneresponse)?根據(jù)免疫應(yīng)答的效應(yīng)機(jī)制和作用特征，通常把免疫應(yīng)答分為固有免疫(innateimmunity)和適應(yīng)性免疫(adaptiveimmunity)兩大類?
固有免疫是人類在種系進(jìn)化過(guò)程中逐漸形成的天然防御功能，又稱先天性免疫或非特異性免疫(non-specificimmunity)?由組織屏障?固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子組成?組織屏障包括皮膚黏膜及其附屬結(jié)構(gòu)組成的體表屏障和血腦屏障?血胎屏障等體內(nèi)屏障?體表屏障是機(jī)體阻止外來(lái)病原體入侵的第一道防線，當(dāng)病原體進(jìn)入血液循環(huán)時(shí)，體內(nèi)的血腦屏障或血胎屏障可阻止病原體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胎兒體內(nèi)，從而保護(hù)機(jī)體的重要器官或胎兒?固有免疫細(xì)胞主要包括單核/巨噬細(xì)胞?中性粒細(xì)胞?樹(shù)突狀細(xì)胞?NK細(xì)胞?NKT細(xì)胞?γδT細(xì)胞?B1細(xì)胞?肥大細(xì)胞?嗜堿粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞等?固有免疫細(xì)胞表達(dá)模式識(shí)別受體，可識(shí)別病原體及其感染細(xì)胞或自身衰老?損傷及突變細(xì)胞的某些特定表面分子，產(chǎn)生非特異性抗感染及抗腫瘤等免疫保護(hù)作用，同時(shí)啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答，并參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的效應(yīng)過(guò)程?固有免疫分子包括補(bǔ)體系統(tǒng)?細(xì)胞因子，以及抗菌肽?溶菌酶和乙型溶素等抗菌物質(zhì)?固有免疫是經(jīng)遺傳獲得的，生來(lái)就有，針對(duì)病原微生物的入侵可即刻發(fā)揮作用，不針對(duì)某種特定微生物，其應(yīng)答模式和強(qiáng)度也不會(huì)因與病原微生物的反復(fù)接觸而改變，無(wú)免疫記憶性?
適應(yīng)性免疫是機(jī)體在長(zhǎng)期與病原微生物等“非己”物質(zhì)接觸過(guò)程中產(chǎn)生的針對(duì)特定病原微生物的識(shí)別，最終將其清除體外的防御功能，又稱獲得性免疫(acquiredimmu-nity)或特異性免疫(specificimmunity)?可誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的“非己”物質(zhì)稱為抗原(antigen)?具有特異性免疫應(yīng)答能力的淋巴細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞(Blymphocyte)和T淋巴細(xì)胞(Tlymphocyte)?根據(jù)參與成分和功能，適應(yīng)性免疫應(yīng)答可分為兩種類型即由B淋巴細(xì)胞分泌抗體(antibody)所介導(dǎo)的體液免疫(humoralimmunity)和由T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的細(xì)胞免疫(cellularimmunity)?抗體存在于血液和黏膜分泌液中，可特異性識(shí)別病原微生物的抗原分子，并通過(guò)各種效應(yīng)機(jī)制來(lái)清除攜帶抗原分子的病原微生物?體液免疫主要發(fā)揮抗細(xì)胞外微生物感染及中和其毒素的防御功能?細(xì)胞免疫針對(duì)細(xì)胞內(nèi)微生物感染，T淋巴細(xì)胞通過(guò)直接殺滅或促進(jìn)吞噬細(xì)胞殺滅受感染細(xì)胞，從而起到清除細(xì)胞內(nèi)感染微生物及存儲(chǔ)場(chǎng)所的作用?適應(yīng)性免疫經(jīng)后天獲得，具有特異性?耐受性和記憶性?
固有免疫是適應(yīng)性免疫的先決條件和啟動(dòng)因素，適應(yīng)性免疫的效應(yīng)性分子又可大大促進(jìn)固有免疫應(yīng)答的發(fā)生?兩者相輔相成?密切配合，共同完成宿主免疫防御?免疫監(jiān)視和免疫自身穩(wěn)定功能，產(chǎn)生對(duì)機(jī)體有益的免疫保護(hù)作用?
當(dāng)免疫應(yīng)答強(qiáng)度過(guò)高或過(guò)低，或自身免疫耐受被打破或免疫調(diào)節(jié)功能紊亂時(shí)會(huì)導(dǎo)致免疫應(yīng)答異常，而出現(xiàn)免疫相關(guān)疾病?如免疫系統(tǒng)針對(duì)外來(lái)抗原的免疫應(yīng)答伴有局部組織的炎癥反應(yīng)，有時(shí)甚至造成嚴(yán)重的組織損傷即為超敏反應(yīng)(hypersensitivity)?某些情況下免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織產(chǎn)生免疫應(yīng)答，損傷自身組織或器官，將引起自身免疫病(auto-immunedis-ease)?免疫系統(tǒng)因先天或后天因素造成功能紊亂或功能不全可導(dǎo)致免疫缺陷(immunodefi-ciency)?若免疫系統(tǒng)對(duì)由突變的自身細(xì)胞不能產(chǎn)生免疫應(yīng)答而是處于耐受狀態(tài)，則發(fā)生腫瘤?免疫系統(tǒng)針對(duì)他人或其他動(dòng)物的組織或器官也會(huì)視為異物而產(chǎn)生免疫應(yīng)答并引起的移植排斥反應(yīng)，是導(dǎo)致器官移植失敗的重要原因?
三?免疫學(xué)應(yīng)用
應(yīng)用免疫學(xué)理論和免疫學(xué)技術(shù)，可為疾病的診斷與預(yù)防和治療提供理論指導(dǎo)和技術(shù)方法的支持?
免疫診斷(immunodiagnosis)是應(yīng)用免疫學(xué)的理論?技術(shù)和方法診斷各種疾病和測(cè)定機(jī)體的免疫狀態(tài)?免疫診斷對(duì)于確定疾病的病因?病變部位及確定機(jī)體免疫狀態(tài)均有重要作用，此外，也在法醫(yī)學(xué)?人類學(xué)及其他生命科學(xué)領(lǐng)域的研究中被廣泛應(yīng)用?免疫預(yù)防(immu-noprophylaxis)是通過(guò)接種疫苗預(yù)防并消滅傳染病的一種手段?天花在全球范圍內(nèi)被消滅就是通過(guò)接種牛痘疫苗實(shí)現(xiàn)的，這是免疫學(xué)對(duì)人類的巨大貢獻(xiàn)?通過(guò)接種疫苗，麻疹?脊髓灰質(zhì)炎?乙型肝炎等傳染病也得到了有效控制?目前免疫預(yù)防已經(jīng)擴(kuò)大到腫瘤?自身免疫性疾病等傳染病以外的領(lǐng)域，疫苗的內(nèi)涵和應(yīng)用也將進(jìn)一步拓展?而免疫治療(immuno-therapy)是指針對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制，利用免疫學(xué)原理，人為地干預(yù)或調(diào)整機(jī)體的免疫功能，從而治療免疫相關(guān)疾病的一種措施?現(xiàn)今的免疫治療措施主要用于腫瘤?移植排斥反應(yīng)?某些自身免疫病?免疫缺陷病等的治療，有些已經(jīng)取得了突破性的進(jìn)展?
第二節(jié)免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史
免疫學(xué)是人類在與傳染病斗爭(zhēng)過(guò)程逐漸形成的?人類對(duì)免疫現(xiàn)象的觀察?探索和應(yīng)用最早可上溯至1000年前，我國(guó)宋朝真宗(趙恒)統(tǒng)治時(shí)期，已有人應(yīng)用人痘苗預(yù)防天花;16世紀(jì)明朝隆慶年間，人痘苗預(yù)防天花的方法傳至國(guó)外?18世紀(jì)90年代，英國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)生EdwardJenner從擠牛奶女孩SarahNelmes手臂上的膿皰取出牛痘病毒作為疫苗給小男孩JamesPhipps手臂上接種?1798年，EdwardJenner報(bào)道了接種牛痘苗可預(yù)防天花的研究結(jié)果，最終使人類戰(zhàn)勝了天花病毒的感染?
19世紀(jì)中葉，隨著顯微鏡的問(wèn)世應(yīng)用，很多傳染病的病原體被發(fā)現(xiàn)，推動(dòng)了免疫學(xué)的發(fā)展?法國(guó)化學(xué)家?微生物學(xué)奠基人LouisPastuer發(fā)現(xiàn)食物腐敗和人類傳染病是由微生物引起的，并先后制備了炭疽桿菌疫苗和狂犬病疫苗?雖然那時(shí)對(duì)病毒一無(wú)所知，但通過(guò)觀察，以他們的智慧在一定的程度上掌握和運(yùn)用了預(yù)防傳染病的規(guī)律?
進(jìn)入20世紀(jì)，逐漸結(jié)束了感性認(rèn)識(shí)階段，免疫學(xué)開(kāi)始進(jìn)入理性研究階段?從20世紀(jì)初至20世紀(jì)末，先后有德國(guó)學(xué)者E.A.Behring發(fā)現(xiàn)抗毒素血清，開(kāi)創(chuàng)人工被動(dòng)免疫療法;俄國(guó)學(xué)者E.Metchnikoff發(fā)現(xiàn)細(xì)胞吞噬現(xiàn)象，提出細(xì)胞免疫理論;法國(guó)學(xué)者C.Richet發(fā)現(xiàn)超敏反應(yīng);比利時(shí)學(xué)者J.Bordet發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體，并建立補(bǔ)體結(jié)合實(shí)驗(yàn);奧地利學(xué)者K.Landsteiner發(fā)現(xiàn)人類血型抗原;Owen和Medawar發(fā)現(xiàn)和證明了免疫耐受，為Burnet提出的克隆選擇學(xué)說(shuō)奠定了基礎(chǔ);F.M.burnet提出克隆選擇學(xué)說(shuō)，建立了免疫學(xué)理論的核心內(nèi)容;美國(guó)G.M.Edelman和英國(guó)R.R.Porter發(fā)現(xiàn)了抗體的本質(zhì)和化學(xué)結(jié)構(gòu);R.S.Yalow創(chuàng)立放免測(cè)定法;法國(guó)J.Dausset發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞抗原;美國(guó)G.D.Snell發(fā)現(xiàn)小鼠H-2系統(tǒng);美國(guó)B.Benacerraf發(fā)現(xiàn)免疫應(yīng)答的遺傳控制;丹麥N.Jerne建立獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)學(xué)說(shuō);德國(guó)G.Kohler創(chuàng)立雜交瘤制備單克隆抗體的方法，同時(shí)也證明了克隆選擇學(xué)說(shuō)的正確;阿根廷C.Milstein發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白表達(dá)的遺傳控制;S.Tonegawa發(fā)現(xiàn)抗體多樣性的遺傳基礎(chǔ);澳大利亞P.Doherty和瑞士R.Zinkernagel分別提出免疫應(yīng)答的MHC限制性;Steinman發(fā)現(xiàn)了樹(shù)突狀細(xì)胞;Janeway提出了固有免疫的模式識(shí)別理論等?以上科學(xué)家均為免疫學(xué)的發(fā)展做出了突出的貢獻(xiàn)?
隨著免疫學(xué)理論體系的逐步完善?免疫學(xué)技術(shù)和方法的廣泛應(yīng)用，未來(lái)免疫學(xué)還將在生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)展中扮演更加重要的角色，也將為人類疾病的診斷?預(yù)防和治療做出更大的貢獻(xiàn)?
(張佩)
第二章抗原
抗原(antigen，Ag)是指能誘導(dǎo)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生免疫應(yīng)答，并能與免疫應(yīng)答產(chǎn)物(抗體或致敏淋巴細(xì)胞)結(jié)合，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的物質(zhì)?在某些特定條件下，抗原也可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性的無(wú)應(yīng)答狀態(tài)，稱為免疫耐受?
抗原具有兩種基本特性:一是免疫原性(immunogenicity)，即能刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體或致敏T淋巴細(xì)胞的能力;二是免疫反應(yīng)性(immunoreactivity)，即抗原能與其誘導(dǎo)產(chǎn)物發(fā)生特異性結(jié)合?產(chǎn)生免疫效應(yīng)的能力?同時(shí)具有免疫原性和免疫反應(yīng)性的物質(zhì)稱為完全抗原(completeantigen)，如病原微生物和蛋白質(zhì)等?只具有免疫反應(yīng)性而不具有免疫原性的物質(zhì)稱為不完全抗原(incompleteantigen)，又稱半抗原(hapten)，多為簡(jiǎn)單的小分子物質(zhì)，如某些脂類?多糖及藥物等?半抗原如與蛋白質(zhì)載體(carrier)結(jié)合后成為完全抗原，可具有免疫原性?不同抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的結(jié)果不同，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受的抗原稱為耐受原(tolerogen)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生超敏反應(yīng)的抗原稱為變應(yīng)原(aller-gen)?
第一節(jié)抗原的異物性與特異性
一?異物性
具有免疫原性的物質(zhì)通常是大分子有機(jī)的“非己”物質(zhì)，即抗原的異物性(foreigness)?
抗原的免疫原性強(qiáng)弱和其與宿主親緣關(guān)系的遠(yuǎn)近有關(guān)，二者的親緣關(guān)系越遠(yuǎn)其免疫原性就越強(qiáng)(如微生物和異種動(dòng)物血清蛋白等對(duì)人是強(qiáng)抗原);反之則免疫原性越弱(如鴨的血清蛋白對(duì)雞是弱抗原，對(duì)兔則是強(qiáng)抗原)?然而，如果自身組織成分發(fā)生改變和胚胎期未與免疫細(xì)胞接觸過(guò)的正常自身物質(zhì)，如眼晶狀體蛋白和精子等，也可被機(jī)體免疫系統(tǒng)當(dāng)做異物?
抗原的異物性是決定抗原免疫原性的主要條件，也是抗原特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)?
二?特異性
抗原的特異性(specificity)是指抗原與其受體(T細(xì)胞抗原受體和B細(xì)胞抗原受體)或免疫應(yīng)答產(chǎn)物(抗體及致敏淋巴細(xì)胞)高度專一性結(jié)合的特性?抗原被淋巴細(xì)胞受體及抗體所識(shí)別和結(jié)合的是抗原的不同構(gòu)成部位，即抗原決定基(antigenicdeterminant)，又稱表位(epitope)，是抗原特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)?
(一)抗原決定基
1.概念抗原分子中決定抗原特異性的特殊化學(xué)基團(tuán)稱為抗原決定基，又稱表位?表位是抗原與T/B細(xì)胞抗原識(shí)別受體(TCR/BCR)或抗體特異性結(jié)合的最小單位?表位一般由5~17個(gè)氨基酸殘基或5~7個(gè)多糖殘基或核苷酸組成?一個(gè)半抗原相當(dāng)于一個(gè)抗原表位?天然抗原一般是大分子，由多種?多個(gè)抗原表位組成，是多價(jià)抗原，可以結(jié)合多種?多個(gè)抗體分子?一個(gè)抗原分子中能