本書提出一整套全新的框架來研究腫瘤,即將腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、及轉(zhuǎn)移后的爆炸性發(fā)展作為一個進化過程來研究。本書通過對各類組學大數(shù)據(jù)的分析,研究、探討了細胞癌變及癌變后發(fā)展不同階段所面臨的不同進化壓力,以及腫瘤細胞如何通過利用人體自身的各種應急反應機制,來減弱這些壓力。不同于以往的腫瘤學書籍、本書采用更加整體論的研究方式,深入地探討了腫瘤微環(huán)境及腫瘤細胞代謝、基因突變的選擇及表觀基因組的修飾的復雜關系,及這些關系如何決定腫瘤進化的走向。
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2010年,普利策獎得主慕克吉(Mukhejee)在其獲獎作品《疾病之王:癌癥傳記》中曾經(jīng)提及:人類歷史上對癌癥最早的記載可追溯至約4500年前,即公元前2500年。杰出的埃及醫(yī)生伊姆霍特普(Imhotep)清晰而簡潔地記述了一例乳腺癌病例。兩千多年以后(約公元前400年),希臘醫(yī)生希波克拉底(Hippocrates)將此疾病命名為karkinos(希臘語螃蟹之意,與巨蟹座同詞),并逐漸演化為現(xiàn)在的癌癥(cancer)一詞。大約五、六個世紀后(公元130-200年),受希波克拉底學派影響的希臘醫(yī)生克勞迪亞斯·蓋倫(Claudius Galen)將癌癥的病因歸結為黑色膽汁過多(該學派認為人體是由四種體液組成:血液、黏液、黃膽汁和黑膽汁)。又經(jīng)過了上千年,維薩里(Vesalius,16世紀)和貝利(Baillie,18世紀)才推翻了黑膽汁假說。這也間接地推動了外科醫(yī)生們開始切除實體腫瘤(實際上無畏的外科醫(yī)生們在此之前就已經(jīng)開始對癌癥患者進行外科手術治療,但罕有歷經(jīng)磨難與感染的患者能存活下來)。直到19~20世紀,隨著麻醉學的發(fā)展、抗生素的廣泛應用,以及潔凈的手術環(huán)境的出現(xiàn),才快速推動了外科手術的發(fā)展(后來又出現(xiàn)了放射療法,俗稱“放療”),使之逐漸成為治療癌癥的主要手段,并且沿用至今。直到20世紀中葉,化學療法(俗稱“化療”)和激素療法才作為外科手術治療和“放療”的補充或替代手段開始應用。
隨著癌癥治療手段的進步,生物醫(yī)學研究者們也開始努力探尋對癌癥本質(zhì)更深層次的認識,探索更有效的方法來阻止癌癥的惡化甚至實現(xiàn)徹底根治。在過去的幾十年中,人們提出了大量關于驅(qū)動和促進癌癥發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移的現(xiàn)代生物學理論,并用于指導癌癥研究。這些理論中,也包括了OttoWarburg提出的極具洞察力的理論。他認為,導致癌癥的根本原因在于能量代謝方式的改變。他在20世紀60年代還曾指出:“癌癥……具有無數(shù)的繼發(fā)性因素,但是……只有一個根本性原因,即機體正常細胞的有氧呼吸被糖酵解所取代!盄40年前,兩組杰出的科學家分別發(fā)現(xiàn)了第1個原癌基因和抑癌基因,自此之后,癌癥研究界的主流觀點逐漸開始將癌癥當成一類基因組疾病。
隨著多種組學數(shù)據(jù)源的快速擴張,如基因組、表觀遺傳組、轉(zhuǎn)錄組、代謝組和藥理組學數(shù)據(jù)等,過去的20多年里,我們在對癌癥的理解方面已經(jīng)取得了成就,尤其是在理解微環(huán)境和免疫系統(tǒng)如何促進腫瘤發(fā)生發(fā)展等方面。然而,即使是有了這些長足的進步,仍有大量復雜的問題有待解答。本書的作者們深信,針對解答這些問題所需要的信息可能早已存在于目前的組學數(shù)據(jù)中,并且仍有大量類似的數(shù)據(jù)實際上并沒有得到充分地挖掘和利用。我們認為,出現(xiàn)這種情況的原因之一在于,計算癌癥生物學家作為一個群體,尚未學會以獨立的方式來思考癌癥信息學,而只有這種獨立的思考方式才能使他們充分利用隱含在組學數(shù)據(jù)中的全部信息。目前,計算癌癥生物學研究幾乎都在遵循著類似于實驗性研究者的思維方式,即一種高度還原論的思想。遺憾的是,有關癌癥的很多根本問題之間,在本質(zhì)上是彼此緊密關聯(lián)且不可分割的。例如,很多癌癥研究沒有考慮到相關的細胞外基質(zhì)和免疫應答,而這二者都與癌癥密不可分。如今,面對著現(xiàn)有的組學數(shù)據(jù),以一種嶄新而全面的思維方式來解析勢在必行,這樣才能使人們對癌癥生物學的理解提高到一個新的水平;換言之,我們可以在更復雜的背景下研究癌癥。
本書目的是從信息學角度對癌癥生物學進行宏觀描述,同時示范如何挖掘組學數(shù)據(jù)來獲得新的視角和新的理解,從而能更廣泛并更本質(zhì)地對癌癥的生物學問題加以探討和解答?v觀全書,作者力圖逐步確立以下述及的主要觀點:①癌癥,就其本質(zhì)而言,是病變細胞在微環(huán)境壓力不斷增加且越加難以應對的條件下得以存活的持續(xù)進化過程,而微環(huán)境本身是與病變細胞共同進化的;②細胞增殖是癌癥克服生存壓力得以存活的一種方式;③進化中的細胞必須克服的主要挑戰(zhàn)來自于周圍的組織,所以癌癥更主要是組織水平的問題,而不僅僅是細胞水平的問題;④對具體癌癥而言,其生存通路的選擇,往往不取決于功能異常的基因或基因突變,而在很大程度上取決于人類基因組中那些規(guī)模較大的編碼序列,且其功能原本另有他用;⑤癌細胞的不同亞群為啟動存活通路創(chuàng)造了條件;⑥在散發(fā)癌癥中,基因突變的主要功能意義可能在于以更高的效率延續(xù)性替代了現(xiàn)有的功能;與之相對的是,在遺傳性癌癥中,基因突變主要起到了驅(qū)動性作用,但從某種角度看又不同于現(xiàn)有文獻中所定義的驅(qū)動性突變:⑦原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌的細胞增殖在本質(zhì)上是不同的,前者主要用來克服生存壓力,而后者則是細胞應對壓力過程中衍生的副產(chǎn)品,這就提示,在治療轉(zhuǎn)移癌和原發(fā)癌的策略上應該有根本性的差異。
在全書的每一章,作者都堅持在進化的背景下探討癌癥的不同主題,并以如下的方式提出問題,例如:進化中的病變細胞所處的微環(huán)境為其帶來了何種壓力?不斷進化的細胞又是如何適應相關壓力的呢?此外,我們努力利用實例來演示從現(xiàn)有組學數(shù)據(jù)中提取所需信息的過程,既包括如何提出問題,也包括了如何利用“假說驅(qū)動”的數(shù)據(jù)挖掘方法來解決這些問題。例如:原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌的主要驅(qū)動力之間的區(qū)別是什么?通過尋找所有轉(zhuǎn)移癌的共同上調(diào)基因,并與相應原發(fā)癌的共同上調(diào)基因進行比較,進而利用通路的富集分析結果進行探討。
目 錄
第1章 癌癥的生物學基礎1
1.1癌癥概述1
1.2癌癥的特征性標志3
1.3原癌基因、癌基因與抑癌基因6
1.4癌癥基因組、腫瘤異質(zhì)性和癌癥進化的最新成果9
1.5早期的癌癥發(fā)展的序貫模型11
1.6表觀遺傳學與癌癥12
1.7癌細胞的能量代謝13
1.8人們逐漸認識到了低氧、炎癥及ROS在癌癥中的作用21
1.9克服凋亡23
1.10細胞外基質(zhì)和間質(zhì)對癌癥的作用25
1.11癌癥的分類與診斷中具有挑戰(zhàn)性的問題28
1.12 小結29
參考文獻30
第2章 組學數(shù)據(jù)——信息之源與計算之需33
2.1基因組序列數(shù)據(jù)34
2.2表觀遺傳學組學數(shù)據(jù)36
2.3轉(zhuǎn)錄組學數(shù)據(jù)38
2.4代謝組學數(shù)據(jù)45
2.5患者信息數(shù)據(jù)46
2.6組學數(shù)據(jù)整合分析案例研究47
2.7小結48
參考文獻48
第3章 癌癥分類與分子信號識別52
3.1癌癥類型、病理分級和發(fā)展階段52
3.2通過數(shù)據(jù)分析確定癌癥的類型、階段和分化程度54
3.3通過數(shù)據(jù)聚類發(fā)現(xiàn)亞型、亞期和亞分化程度62
3.4挑戰(zhàn)性問題64
3.5小結66
補充材料66
參考文獻68
第4章 從基因組層面理解癌癥71
4.1癌癥基因組的基本信息71
4.2癌癥基因組數(shù)據(jù)的一般信息73
4.3從通路層面考慮驅(qū)動突變:案例研究78
4.4癌癥基因組突變數(shù)據(jù)的(潛在)信息79
4.5基于細胞系研宄的局限性:微環(huán)境驅(qū)動癌癥的前奏86
4.6小結87
參考文獻88
第5章 通過比較組學分析闡明癌癥的驅(qū)動力90
5.1關于癌癥驅(qū)動力的兩種不同學說90
5.2結直腸癌的基于基因突變的驅(qū)動模型93
5.3Warburg理論:能量代謝的改變是癌癥的驅(qū)動力94
5.4細胞增殖是一種逃生方式:我們的驅(qū)動模型100
5.5基因突變在腫瘤發(fā)生中的作用106
5.6外源性因素與癌癥109
5.7小結112
補充材料112
參考文獻113
第6章 透明質(zhì)酸:癌癥進化的重要促進因素119
6.1透明質(zhì)酸及其生理功能119
6.2透明質(zhì)酸:鏈接了癌癥的形成與發(fā)展124
6.3透明質(zhì)酸驅(qū)動癌癥形成與發(fā)展的模型129
6.4生物信息學的機遇與挑戰(zhàn)136
6.5小結137
參考文獻138
第7章 多種逃生路徑——理解癌細胞如何逃避調(diào)亡144
7.1細胞凋亡的生物學基礎144
7.2癌癥逃避細胞凋亡的不同方式151
7.3癌癥為避免凋亡所獲得的特征157
7.4小結159
補充材料160
參考文獻160
第8章 癌癥在競爭性惡劣環(huán)境中的發(fā)展164
8.1生長組織中存在細胞-細胞間競爭164
8.2乳酸酸性環(huán)境中的癌細胞與正常細胞167
8.3免疫監(jiān)控下的癌癥發(fā)展174
8.4免疫和癌癥進化之間的詳細關系177
8.5小結178
補充材料179
參考文獻179
第9章 表觀遺傳應答導致細胞增殖失控183
9.1腫瘤細胞進化導致的微環(huán)境改變183
9.2表觀遺傳應答:細胞應對反常、持續(xù)性壓力的通用應激系統(tǒng)191
9.3基因組不穩(wěn)定性與癌癥的發(fā)展195
9.4小結198
補充材料198
參考文獻198
第10章 理解癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移201
10.1腫瘤細胞的局部侵襲201
10.2腫瘤細胞的遷移207
10.3適應新的微環(huán)境210
10.4透明質(zhì)酸是轉(zhuǎn)移的關鍵推動者214
10.5小結216
補充材料217
參考文獻217
第11章 轉(zhuǎn)移后的癌癥——第二次轉(zhuǎn)化222
11.1轉(zhuǎn)移癌與原發(fā)癌迥異的共同特征222
11.2細胞如何應對微環(huán)境的改變230
11.3理解轉(zhuǎn)移癌的加速生長:一種數(shù)據(jù)挖掘的方法233
11.4小結239
補充材料240
參考文獻241
第12章 搜尋人類體液中的癌癥標志物244
12.1疾病診斷中的標志物識別的歷史回顧244
12.2使用自上向下的方法搜索生物標志物247
12.3預測分泌和循環(huán)蛋白:一種數(shù)據(jù)挖掘方法251
12.4搜尋其他的人類體液中生物標志物254
12.5搜尋其他分子中的生物標志物256
12.6小結258
參考文獻258
第13章 在公共數(shù)據(jù)基礎上利用計算手段研究癌癥261
13.1挖掘癌癥組學數(shù)據(jù)可以解答的一些潛在問題262
13.2對以計算方式研究癌癥具有幫助的數(shù)據(jù)庫265
13.3對于以計算方式研宄癌癥有幫助的網(wǎng)絡工具272
13.4小結276
參考文獻276
第14章 我們的觀點——把癌癥當成一個進化復合體系統(tǒng)來理解280
14.1什么是癌癥280
14.2癌細胞必須克服哪些壓力呢281
14.3壓力vs.增殖282
14.4不同的癌有不同的生存之道283
14.5組織水平vs.細胞水平的問題285
14.6整體論vs.還原論285
參考文獻287